一种黏膜黏附性纳米粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属黏附性纳米材料技术领域，具体为一种黏膜黏附性纳米粒及其制备方法和应用。本发明专利技术的黏膜黏附性纳米粒以聚丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸烷基酯或聚氰基丙烯酸酯为骨架，以黏膜黏附性聚合物为包衣材料。其按如下步骤制备：将黏膜黏附性聚合物溶解后，加入骨架材料，再加入引发剂，加热，继续反应，纯化即得。其可用于药物、营养及化妆品的生产。与现有技术相比，其具有稳定性较好及延长活性成分作用时间的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属黏附性纳米材料
，具体涉及一种黏膜黏附性纳米粒及其制备方法和应用。
技术介绍
蛋白质多肽类药物生物半衰期短，生物膜的渗透性差，且易被胃肠道酶降解，提高其口服生物利用度成为目前药剂学的研究热点之一。近年来兴起研究的黏膜黏附纳米粒可以延长药物在吸收部位的滞留时间从而促进药物吸收；某些制备材料还具有酶抑制及促进渗透效应，可防止药物的酶降解及促进药物的跨膜转运，从而提高蛋白质多肽类药物的生物利用度。目前，国内外对黏膜黏附纳米粒的研究还比较少。Takeucki等通过将聚乳酸丙交酯共聚物纳米粒进行壳聚糖包衣来改善降钙素口服生物利用度(Mucoahesive DL-Lactide/glycolide copolymer nanospheres coated with chitosan to improve oraldelivery of elcatonin，Pharm.Dev.Tech.2000(5)77-85)，在上述纳米粒的制备过程中，使用了甲醇和氯仿等有机溶剂并进行超声，这些手段易造成蛋白质多肽类药物失活。有研究表明壳聚糖在高pH条件下不能提高蛋白质多肽类药物的口服生物利用度。徐咏梅等通过将壳聚糖以及壳聚糖季铵盐与三聚磷酸钠等进行离子交联形成具有黏附性的纳米粒(Effect ofmolecular structure of chitosan nanoparticles Int.J.Pharm.2003，25(1)215-226)，虽避免了有机溶剂对活性成分的破坏，但该纳米粒具有pH不稳定性，限制了其作为蛋白质多肽类药物口服给药载体的应用。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种性能稳定、应用广泛的黏膜黏附性纳米粒及其制备方法，并提供该种黏膜黏附性纳米粒的应用，以克服现有技术的不足和缺陷。本专利技术的构思如下在胃肠道中，丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯或氰基丙烯酸烷基酯不易被降解，可保护药物；在水溶液中，丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯或氰基丙烯酸烷基酯较易形成纳米粒子，避免了各种有机溶剂的使用，有利于提高蛋白质多肽类药物的稳定性。不同取代度的壳聚糖衍生物-壳聚糖季铵盐、羧化壳聚糖及羧甲基壳聚糖与丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯发生接枝聚合反应，形成黏膜黏附性纳米粒，然后再与蛋白质多肽类药物混合，进行包封，不但在制备的过程中避开了使用有机溶剂，而且在高pH条件下壳聚糖衍生物也不会因为不溶解而析出，并且壳聚糖衍生物具有促进渗透、抑酶、稳定蛋白质等作用。海藻酸钠通过聚合物的空间位阻和黏性，在一定程度上可以阻止药物或酶的扩散，起到保护药物不被酶降解的作用。纳米粒经PEG包衣后能增加包载于纳米粒中的蛋白质多肽药物类透过黏膜的吸收量，且PEG包衣纳米粒是一种较好的疫苗透过黏膜给药载体。本专利技术在丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯或氰基丙烯酸烷基酯形成普通纳米粒时，以接枝或者物理吸附的方式将黏膜黏附性材料包衣到纳米粒上。考察了黏膜黏附性纳米粒的性质及载药后的药效。本专利技术的技术方案如下本专利技术提供的黏膜黏附性纳米粒，以聚丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸烷基酯或聚氰基丙烯酸酯为骨架，以黏膜黏附性聚合物为包衣材料。其中包衣材料和骨架材料的重量比在1∶0.05到1∶20的范围内。所说的甲基丙烯酸烷基酯为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸己酯中的一种或一种以上。所说的丙烯酸烷基酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯和丙烯酸己酯中的一种或一种以上。所说的氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸异丁酯和氰基丙烯酸己酯中的一种或一种以上。所说的黏膜黏附性聚合物为壳聚糖衍生物、海藻酸钠、聚乙二醇、聚丙烯酸和卡波普中的一种。所说的壳聚糖衍生物为羧甲基壳聚糖、羧化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖谷氨酸盐和壳聚糖乳酸盐中的一种。所说的聚乙二醇的分子量为400、1500、6000、20,000中的一种。所说的卡波普类为卡波普934PNF、974PNF、971PNF中的一种。本专利技术的黏膜黏附性纳米粒，粒径为100-300nm。本专利技术的黏膜黏附性纳米粒，其制备方法如下将作为包衣材料的黏膜黏附性聚合物用溶剂溶解，加热至25～60℃，加入作为骨架材料的丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯或氰基丙烯酸烷基酯，反应10～30分钟，再加入引发剂，加热至70～85℃，继续反应10～36小时，纯化即得。其中包衣材料和骨架材料的重量比在1∶0.05到1∶20的范围内。所说的甲基丙烯酸烷基酯为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸己酯中的一种或一种以上。所说的丙烯酸烷基酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯和丙烯酸己酯中的一种或一种以上。所说的氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸异丁酯和氰基丙烯酸己酯中的一种或一种以上。所说的黏膜黏附性聚合物为壳聚糖衍生物、海藻酸钠、聚乙二醇、聚丙烯酸和卡波普中的一种。所说的壳聚糖衍生物为羧甲基壳聚糖、羧化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖谷氨酸盐和壳聚糖乳酸盐中的一种。其用量为0～1％，按质量百分含量计。所说的聚乙二醇的分子量为400、1500、6000、20,000中的一种。所说的卡波普类为卡波普934PNF、974PNF、971PNF中的一种。所说的溶解黏膜黏附性聚合物的溶剂为1％醋酸或水。所说的引发剂为过硫酸铵或过硫酸。其用量为反应体系的0.01～0.2％，g/ml。本专利技术中使用半透膜进行透析进行纯化，所用半透膜的规格为12,000道尔顿。本专利技术中，将透析得到的悬液与蛋白质多肽类药物或其他大分子药物混合，温浴2～4小时，然后高速离心，取出上清液，测定上清液中蛋白质多肽类药物或其他大分子药物的浓度，计算包封率，并将离心得到的黏膜黏附性载药纳米粒进行释放试验及在体试验。本专利技术的黏膜黏附性纳米粒可作为包载蛋白质、多肽、核酸和疫苗的载体使用。本专利技术的纳米粒也可用于生产营养、植物保护或化妆品专用产品。化妆品的应用例如纳米粒与活性成分的组合物，可以透皮使用。本专利技术的优点在于(1)黏膜黏附纳米粒的粒径均一，而且可以控制大小，分散均匀。室温保存和体内条件下均稳定。(2)具有黏膜黏附性，可延长活性成分在黏膜上的停留时间，提高活性成分的作用。(3)制备方便易行，且不需使用有机溶剂。(4)在中性和碱性条件下，壳聚糖季铵盐带正电荷，形成的黏膜黏附纳米粒仍带正电荷，因此，当以其为载体，活性成分口服给药时，在pH较高的肠段中也能够打开黏膜上皮的紧密连接，增加活性成分通过肠道黏膜的渗透量。(5)在强酸条件下，羧化壳聚糖和羧甲基壳聚糖的黏膜黏附纳米粒发生凝聚，而在弱酸、中性和碱性条件下又分散成纳米粒，有利于活性成分经口服给药。(6)羧化壳聚糖和羧甲基壳聚糖中含有羧基，具有抑酶作用。(7)海藻酸钠作为包衣材料，使得纳米粒的稳定性提高且具有黏膜黏附性。海藻酸钠为亲水多糖，易载亲水性的活性成分。海藻酸钠可控制活性成分释放。(8)聚乙二醇作为包衣材料，使得纳米粒的稳定性提高且具有黏膜黏本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种黏膜黏附性纳米粒，其特征在于以聚丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸烷基酯或聚氰基丙烯酸酯为骨架，以黏膜黏附性聚合物为包衣材料，包衣材料与骨架材料的重量比为１∶０．０５～１∶２０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：印春华，崔福英，钱锋，唐翠，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]