一种非索非那定混悬液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种适于儿童和有吞咽功能障碍的患者口服、毫无苦涩等不良味道的非索非那定混悬液配方及制备方法。该混悬液包含0.6%非索非那定，2%低分子助悬剂，0.4%亲水胶体，0.051%防腐成分，20%蔗糖，0.15%螯合稳定剂乙二胺四乙酸二钠，1.11%缓冲系统。制备工艺上通过脱盐、均质等处理方法去除盐酸非索非那定的苦涩味道，使混悬液中90%的非索非那定颗粒粒度低于25μm。

【技术实现步骤摘要】
一种非索非那定混悬液及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种非索非那定混悬液的配方及其制备方法。
技术介绍
非索非那定是一种第三代组胺受体拮抗剂，通过选择性地阻断H1受体达到良好的抗组胺作用，适用于季节性过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹等病症。非索非那定几乎不通过血脑屏障，无抗5-羟色胺、胆碱和肾上腺素作用，无镇静、头晕、乏力及其他中枢神经系统作用。相比其它抗组胺药，非索非那定几乎没有导致心肌Q-T延长等严重副作用，安全性极高，特别适合低龄儿童患者使用。目前我国上市的非索非那定剂型有片剂和胶囊剂两种，适用于成人及6岁以上的儿童。但片剂和胶囊体积较大，6岁以下低龄儿童服用时易出现吞咽困难情况，而混悬液等流体制剂则不会有这样的问题。故从提高用药依从性的角度出发，亟待开发一种适合低龄儿童服用的非所非那定混悬液。另外儿童用药对口感要求较高，制剂时应该去除或掩蔽药物的苦味和其它不良味道，以避免儿童抗拒，提高用药依从性。非索非那定属于低溶解性、低渗透性药物(BCSIV类)，将其制成盐酸盐能在一定程度上改善固体制剂(片剂、胶囊)的溶出度，故国内外非索非那定制剂所采用的原料药(API)均为盐酸非索非那定，国内外公开的相关文献和专利也均以盐酸非索非那定作为原料。法国赛诺菲·安万特公司公开的专利CN101316580描述了一种非索非那定混悬液的制备方法。该专利以盐酸非索非那定为原料，主要特征包括含有约0.03％至约4.80％的非索非那定两性离子型二水合物形式，90％药物颗粒的粒度低于40微米，口服生物利用度在40％左右。赛诺菲·安万特公司有相应的非索非那定混悬液在美国销售，其在服用时舌尖会感到明显的、令人不快的涩麻感。赛诺菲·安万特公司公开的另一专利CN103002874B采用热熔包衣盐酸非索非那定的方法来掩蔽苦味，具体方法为在高温下将硬脂酸喷洒于盐酸非索非那定与亲水性聚合物制成的微粒上对其进行包衣。其中亲水性聚合物采用聚维酮等辅料，用量为15％左右；硬脂酸的用量比例为50-60％。另一专利CN102958515A公开了一种制备了盐酸非索非那定微胶囊的方法，在制备过程需要使用大量的表面活性剂及有害的有机溶剂和相诱导剂，因而其产品在用药安全性方面受到了限制。另一专利CN102512389A公开了一种盐酸非索非那定口腔崩解片的配方及制备方法，采用了颗粒包衣的方法制备崩解片，包衣材料为羟丙甲基纤维素。颗粒包衣可在一定程度上缓解盐酸非索非那定本身的苦涩感，但是包衣工艺过程复杂，制备微粒和包衣过程中会使用较大量的辅料。国家相关标准中对硬脂酸、聚维酮等高分子辅料在药物制剂中的用量都有严格限制，在儿童用药制剂中的使用限量更低。因此从用药安全的角度出发，微粒和包衣并不是制备儿童适用的非索非那定制剂的首选方法。
技术实现思路
针对以上非索非那定制剂存在的问题，本专利技术提供了一种完全无苦味、口感好、辅料用量少、适合低龄儿童服用的非索非那定混悬液的配方及制备方法。已上市的非索非那定制剂均采用盐酸非索非那定为原料。非索非那定制成盐酸盐能在一定情况下增加其水溶性，对提高片剂和胶囊等固体制剂的溶出度有一定帮助。但由于混悬液制剂溶液为缓冲液，其pH范围接近中性，盐酸在制备过程中已被缓冲系统中和，故原料药中含有的盐酸并无提高非索非那定水溶性、促进药物溶出的作用。本专利技术通过研究发现，盐酸非索非那定在经过除去盐酸的步骤之后，原先的苦味完全消失，制剂中为了掩盖苦味而添加的矫味剂和辅料用量能大幅减少。不仅改善了口感，同时也提高了用药安全性。根据以上研究，本专利技术提供了一种不含盐酸或氯离子成分，适合儿童服用的非索非那定混悬液。其组成包括0.6％非索非那定，2％低分子助悬剂助悬剂，0.5％亲水胶体，0.051％防腐成分，20％蔗糖，0.15％螯合稳定剂EDTA，1.11％缓冲系统。本混悬液中90％非索非那定药物颗粒的粒度低于25μm；低分子助悬剂为丙二醇；亲水胶体为黄原胶与羧甲基纤维素钠的配伍组合；缓冲系统由0.675％磷酸氢二钠和0.435％磷酸二氢钠组成；防腐成分由0.034％尼泊金丙酯和0.017％尼泊丁酯组成。本混悬液采用黄原胶和羧甲基纤维素钠两种亲水胶体。黄原胶具有触变性，使混悬液在经过振摇后变的易于倾倒和吞咽。羧甲基纤维素钠作为带电荷的支撑骨架辅料增强非索非那定在水溶液中的分散度，始终保持混悬液的沉降比接近1。本混悬液的黏度适中，适合低龄儿童和其他有吞咽障碍的患者口服。本混悬液的药用辅料用量全部在公认的药用辅料安全限量以下，并且制剂性质稳定。体外溶出试验是评价口服固体制剂和混悬制剂溶出度的标准方法。在体外溶出实验中，依照本专利技术制备的非索非那定混悬液(不含盐酸)在溶出速度上与国外在售的盐酸非索非那定混悬液基本一致，10分钟之内的溶出度均达到了95％以上。在实验动物(SD大鼠)上进行的药代动力学试验中，依照本专利技术制备的非索非那定混悬液(不含盐酸)在峰值血药浓度、生物利用度上与国外在售的盐酸非索非那定混悬液基本一致，血药浓度达峰速度比后者快0.5小时，一定程度上反映依照本专利技术制备的非索非那定混悬液(不含盐酸)与盐酸非索非那定相比在动物体内的吸收速度更快。这一结果打破了难溶性药物优先考虑制备成盐以提高口服制剂溶出度的常规做法。本专利技术提供了一种工艺简单、质量容易控制的非索非那定混悬液制备方法。本方法区别于现有非索非那定制剂均采用非索非那定盐酸盐为原料药的方法，先用氢氧化钠溶液中和盐酸非索非那定所含的盐酸至pH值6-7之间，经过3-4次水洗除去中和反应产生的氯化钠后过滤干燥。将不含盐酸的非索非那定加入到含有乙二胺四乙酸二钠和羧甲基纤维素钠的磷酸缓冲液中，利用高速乳化均质机将药物颗粒粒度分布降至要求范围。后加入蔗糖搅拌均匀后，缓慢注入含有均匀分散的黄原胶和防腐剂的丙二醇溶液。搅拌均匀后纯水补足体积静置待熟成装瓶。药物性质及制备过程将结合下述实施例与数据具体进行充分的展示。附图说明图1：本专利技术非索非那定混悬液中非索非那定颗粒的显微照片；图2：本专利技术非索非那定混悬液的溶出度测定结果；图3：本专利技术非索非那定混悬液药代动力学液相示图；图4：本专利技术非索非那定混悬液的药代动力学实验结果。具体实施案例实施例1:称取适量盐酸非索非那定加入纯水中，搅拌下缓慢滴入1mMNaOH将水溶液的pH调至6.8左右。过滤后收集滤饼，并4次用纯水洗涤滤饼后过滤，再干燥得到不含盐酸的非索非那定固体。称取适量乙二胺四乙酸二钠和羧甲基纤维素钠溶解于80mL磷酸缓冲液，再进入上一步得到的非索非那定，用高速乳化均质机在13000r/min处理20分钟，然后加入20g蔗糖成非索非那定悬液。在另一容器中将适量的尼泊金丙酯和尼泊金丁酯溶解于丙二醇中，加入适量黄原胶，并用高速乳化均质机分散成均匀溶液。取2mL该丙二醇溶液加入到上一步得到的非索非那定悬液中，补足纯水至100mL，静置待熟成后装瓶即为成品。每100mL非索非那定混悬液所含成分：混悬液中90％非索非那定药物颗粒的粒度低于25μm，见图1。所制备混悬剂具有良好的触变性，静置时黏度为4528Pas，当转速为0.03S时黏度下降为294Pas。(1)体外溶出实验取制备好的非索非那定混悬液，照溶出度测定法(桨法)以900mL水为溶剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非索非那定混悬液，其特征在于：1)粒径分布：90％药物颗粒的粒度低于25μm；2)不含盐酸或氯离子成分；3)其组成包括0.6％非索非那定，2％低分子助悬剂，0.4％亲水胶体，0.051％防腐成分，20％蔗糖，0.15％螯合稳定剂乙二胺四乙酸二钠，1.11％缓冲系统。

【技术特征摘要】
1.一种非索非那定混悬液，其特征在于：1)粒径分布：90％药物颗粒的粒度低于25μm；2)不含盐酸或氯离子成分；3)其组成包括0.6％非索非那定，2％低分子助悬剂，0.4％亲水胶体，0.051％防腐成分，20％蔗糖，0.15％螯合稳定剂乙二胺四乙酸二钠，1.11％缓冲系统。2.根据权利要求1所述的非索非那定混悬液，其特征在于所述低分子助悬剂为丙二醇。3.根据权利要求1所述的非索非那定混悬液，其特征在于所述亲水胶体为2.5％的黄原胶和1.5％的羧甲基纤维素钠。4.根据权利要求1所述的非索非那定混悬液，其特征在于所述防腐成分由0.034％尼泊金丙酯和0.017％尼泊金丁酯组成。5.根据权利要求1所述的非索非那定混悬液，其特征在于缓冲系统由0.675％磷酸氢二钠和0.435％磷酸二氢钠组成。6.根据权利要求1所述的非索非...

【专利技术属性】
技术研发人员：林路，李慕梓，
申请(专利权)人：杭州述康生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33