羟乙基淀粉制造技术

一种羟乙基淀粉，其平均分子量Ｍｗ大于或等于５００，０００，特征在于摩尔取代的ＭＳ为０．２５－０．５，和Ｃ↓［２］／Ｃ↓［６］比为２－小于８。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种羟乙基淀粉和制备这种羟乙基淀粉的方法。此外，本专利技术涉及一种含有羟乙基淀粉的药剂，这种药剂用于制备容量代用品，血浆代用品或血浆增容剂的用途，以及这种药剂用于保持血量正常和/或用于改进大循环和微循环和/或用于改进营养氧供应和/或用于稳定血液动力学和/或用于改进容量效率和/或用于降低血浆粘度和/或用于提高耐贫血症性和/或用于在被扰乱的血液供应和动脉、特别是外周动脉性闭塞病中进行血液稀释、特别是治疗性血液稀释的用途。在预防和治疗血容量过低中使用血管内液是最重要的措施，而不管是否血容量过低是否因在大循环和微循环(如脓血症)间被扰乱的分布或因血管舒张(例如，在麻醉开始期间)而造成的血液或体液立即损失(在出血，外伤，手术，烧伤)。适于这种症状的灌输液被认为可以恢复血量正常并保持灌注重要器官和外周血流。同时，这种溶液必须不能过度地压迫循环，并且它们必须没有副作用。就这一点而言，目前使用的所有容量代用品都有优点和缺点。尽管所谓的晶体溶液(电解质溶液)基本上没有立即的副作用，但它们仅能保证血管内容量和血液动力学在短期内稳定，并且稳定不充分。在明显或持续血容量过低的情况下，必须灌输过量晶体溶液，因为它们不能全部保留在血管内，而是快速地在血管外空间中消散。然而，快速流进血管外空间不仅限制了晶体溶液的循环填充作用，而且有发生外周和肺水肿的可能。除了出现肺水肿的致命威胁外，还导致营养氧供应的恶化，这也受到外周水肿的影响。相比而言，胶体容量代用品，不管其中所含的胶体是天然来源还是合成来源的，都具有更可靠的作用。这是由于如下原因因为胶体具有胶体-渗透作用，所以与晶体相比，它们可以在循环中保留供应的液体更久，这样可防止液体流进空隙中。另一方面，与晶体溶液相比，胶体容量代用品引起更高程度的不需要的反应。这样，天然胶体清蛋白，如所有的血液或血浆衍生物，都有被病毒疾病感染的可能；此外，可以与其他药物相互作用，例如，ACE抑制剂；最后，清蛋白的实用性受到限制，并且它作为容量代用品的用途不成比例地昂贵。清蛋白用作容量代用品的其他疑问是从外部加入时清蛋白内生合成的抑制以及易于外血管化。这意味着从循环进入血管外空间，并在那里由于清蛋白的胶体-渗透作用发生不需要的和持续的液体积聚。在合成胶体中，严重过敏反应和血凝物的严重抑制使右旋糖苷制剂在治疗中几乎完成消失。尽管羟乙基淀粉(HES)溶液也有引发过敏反应和影响血凝物的可能，但是与右旋糖苷相比，这种可能程度更小。与右旋糖苷相比，使用HES溶液时几乎观察不到严重过敏反应(严重度III和IV的反应)，并且近年来通过进一步研究HES溶液，高分子量HES溶液固有的对血凝物的影响也明显降低。与明胶溶液(也用作血浆代用品并且基本上不影响血凝物)相比，至少高和中分子量实施方案的HES溶液具有更长血浆停留时间和有效性的优点。EP-A-0 402 724公开了一种羟乙基淀粉的制备和用途，其平均分子量Mw为60,000～600,000，摩尔取代MS为0.15～0.5，和取代度DS为0.15～0.5。其中披露了快速(6～12小时)和完全降解羟乙基淀粉，并用作血浆增容剂。在平均分子量为100,000～300,000的优选范围内，明确测试了平均分子量为234,000的羟乙基淀粉。US-A-5,502,043公开了羟乙基淀粉用于改进外周动脉闭塞病中的大循环的用途，其平均分子量Mw为110,000～150,000，摩尔取代MS为0.38～0.5，和取代度DS为0.32～0.45。此外，该文献教导了使用低分子量(Mw 110,000～150,000)羟乙基淀粉，由于低分子量，这种羟乙基淀粉使血浆粘度低，并确保改进血流中的大循环。然而，该文献中反对使用较高分子量羟乙基淀粉，如Mw为500,000的羟乙基淀粉，因为它们会提高血浆粘度，从而尽管它们较低的摩尔取代(MS＝0.28)也会恶化大循环。在世界范围内，目前使用不同的HES制剂作为胶体容量代用品，并主要通过分子量来区分，也通过与羟乙基的醚化程度和其他参数来区分。最具有低表性的这类物质是所谓的Heta淀粉(HES 450/0.7)和Penta淀粉(HES 200/0.5)。后都是当前最广泛使用的″标准HES″。此外，HES 200/0.62和HES 70/0.5也有一点作用。涉及到分子量和涉及到其他参数的公开信息是平均量，其中分子量是以道尔顿计的重均(Mw)值(例如，HES 200,000)或简写作千道尔顿(例如，HES 200)。与羟乙基的醚化程度以摩尔取代MS表征(例如，在HES 200/0.5为0.5；MS＝羟乙基与脱水葡萄糖单元的平均摩尔比)，或以取代度表征(DS＝单或多羟乙基化的葡萄糖与总脱水葡萄糖单元的比)。根据分子量，在临床应用中将HES溶液分成高分子量(450kD)，中分子量(200-250kD)和低分子量(70-130kD)制剂。至于HES溶液的凝结作用，分成非特异性和特异性影响。对血凝物的非特异性影响是对血液进行稀释(血液稀释)的结果，这在将溶液和其他容量代用品灌输进循环中时出现。这种血液稀释也影响凝结因子，其浓度随灌输而对血液和血浆蛋白的稀释程度和时间而下降。相应地，较大或持续作用可以导致低凝结，这可以实验室诊断检测到，并且在极端情况下，是临床相关的。此外，羟乙基淀粉可以对血凝物产生特异性影响，并对几种因子起作用。因而，在某些条件下或在使用某些HES制剂时，发现凝结蛋白因子VIII(F VIII)和血管性血友病因子(vWF)下降，并且由于血液稀释的原因大于血浆蛋白的常见降低。这种比预期更大的降低是否因FVIII/vWF的形成下降或释放所引起的，如因HES对血管内皮的涂覆作用或其他机制所引起的，还不十分清楚。然而，HES不仅影响所述凝结因子的浓度，而且也影响血小板功能。这完全或部分地由于HES与血小板表面结合的原因，从而抑制配体进入血小板的纤维蛋白原受体。当使用高分子量HES(例如，HES 450/0.7)时，尽管它们没有起到中分子量(例如，HES 250/0.5)或低分子量HES(例如，HES 130/0.4或HES 70/0.5)那样的大作用，但是HES对血凝物的特异性作用特别明显(J.Treib等人，Intensive Care Med.(1999)，pp.258～268；0.Langeron等人，Anesth.Analg.(2001)，pp.855～862；R.G.Strauss等人，Transfusion(1988)，pp.257-260；M.Jamnicki等人，Anesthesiology(2000)，pp.1231～1237)。如果将高分子量HES的风险分布与中和低分子量制剂相比，后者的风险明显降低，即不仅与血凝物相互作用，而且具有特定的药物动力学性能。因此，高分子量HES溶液在循环中表现出较高的积聚，尽管这种缺点在中分子量HES中降低，并且在低分子量制剂中基本上不存在积聚。低分子量HES溶液如HES 130/0.4中没有更多积聚的事实是一种相关治疗过程，因为HES的血浆水平不能在临床途径中检测到，因此没有发现在数天内用高分子量溶液得到的极端浓度。在这种情况下，使用者不能知道在循环中积聚的″残余HES″量，但仍然影本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·博尔，安德烈亚斯·菲施，多纳特·R·施潘，
申请(专利权)人：B·布朗·梅尔松根有限公司，
类型：发明
国别省市：