1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物和活性代谢物的二甲磺酸二水合物盐制造技术

本发明专利技术涉及具有以下结构的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物。本发明专利技术还涉及具有以下结构的式(I)的二甲磺酸二水合物盐。式(I)和式(II)的化合物可用于治疗与5‑HT

[1 (2 Bromophenyl) sulfonyl] 5 methoxy [3 (4 1 methyl piperazinyl) methyl] 1H indole two mesylate monohydrate active metabolite and active metabolite two mesylate two salt hydrate

The invention relates to a structure below 1 [(2 Bromophenyl) sulfonyl] 5 methoxy [3 (4 1 methyl piperazinyl) methyl] 1H active metabolite indole two mesylate monohydrate. The present invention also relates to two methanesulfonate two hydrate salts having the following formula (I). Type (I) and (II) compounds can be used in the treatment of 5 HT

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物和活性代谢物的二甲磺酸二水合物盐
本专利技术涉及具有以下结构的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物本专利技术还涉及具有以下结构的式(I)的二甲磺酸二水合物盐式(I)和式(II)的化合物可用于治疗与5-HT6受体拮抗剂相关的多种疾病。
技术介绍
5-HT6受体是开发用于治疗阿尔茨海默病(AD)和精神分裂症的认知增强剂的潜在治疗靶标之一。5-HT6受体仅位于中枢神经系统，在对于学习和记忆非常重要的区域中。近年来，多个研究(BrainResearch，1997，746，207-219；JournalofNeuroscience，1998，18(15)，5901-5907；InternationalReviewofNeurobiology，第96卷，2011，27-47和AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology，2000，40，319-334a)报道了5-HT6受体拮抗剂在动物模型中显示出对认知的有益效果。SuvenLifeSciencesLtd正在开发1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物，其是旨在用于对症治疗AD以及其他记忆和认知障碍(例如注意缺陷多动障碍(attentiondeficienthyperactivity)、帕金森病和精神分裂症)的选择性5-HT6受体拮抗剂。Ramakrishna等在WO2004/048330中公开了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚及其可药用盐。1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物已经完成了I期临床试验。基于I期临床试验结果，式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在人志愿者中被确认为1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物。1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的代谢的开发和理解是科学进步所期望的并且是该化合物商业化中的必要步骤。因此，需要了解1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的代谢和代谢物。为了改善活性代谢物的药物特性和效力，对1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚进行了盐选择程序。基于所获得的结果，选择式(II)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的二甲磺酸二水合物盐与式(I)的化合物一起进行进一步开发。
技术实现思路
本专利技术涉及具有以下结构的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物本专利技术还涉及具有以下结构的式(I)的二甲磺酸二水合物盐本专利技术涉及治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物在制备用于治疗与5-HT6受体拮抗剂相关的多种疾病的药物中的用途。具体地，式(I)和式(II)的化合物可用于治疗多种疾病，例如AD、注意缺陷多动障碍、帕金森病和精神分裂症。在另一个方面中，本专利技术涉及药物组合物，其包含可药用赋形剂以及治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物。在又一个方面中，本专利技术涉及使用式(I)和式(II)的化合物进行治疗的方法。在再一个方面中，本专利技术涉及用于制备式(I)和式(II)的化合物的方法。附图简述图1示出了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的质谱图和MS碎片化学结构(MS-fragmentedchemicalstructure)。图2示出了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(实施例1)的质谱图和MS碎片化学结构。图3示出了实施例1的选择准确度百分比。图4示出了实施例2的选择准确度百分比。专利技术详述术语“拮抗剂”意指完全拮抗剂或部分拮抗剂。术语“代谢物”是指通过代谢产生的物质。短语“治疗有效量”定义为产生以下作用的本专利技术化合物的量：(I)治疗本文所述的特定疾病、病症或障碍；(ii)消除本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状；(iii)延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状发作。商业试剂在不进行进一步纯化的情况下使用。室温是指25℃至40℃。除非另外声明，否则所有的质谱图都使用ESI条件获得。1H-NMR谱图在Bruker仪器上在400MHz下记录。氘代氯仿、甲醇或二甲基亚砜用作溶剂。TMS用作内参标准。化学位移值以百万分率(δ)值表示。关于NMR信号的多重性，使用以下缩写：s＝单峰；bs＝宽单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，tt＝三三峰，m＝多重峰。色谱法是指使用100至200目硅胶进行并在氮气压(快速色谱)条件下实施的柱色谱法。使用如下所述的LC-MS/MS方法进行血浆样品的生物分析固相萃取：使用由Waters供应的SPEcartridgeOasisHLB1cc，30mg(零件号#WAT058951)进行固相萃取。色谱分离：分析柱：ZorbaxEclipseXDBC8，4.6×150.0mm，5.0μm。流动相：A：用甲酸将pH调节至4.0±0.3的10mM乙酸铵B：乙腈(100％，体积/体积)。在下表所列条件下操作LC-MS：药物组合物为了将式(I)和式(II)的化合物用于治疗，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。本专利技术的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式进行配制。可药用赋形剂是载剂或稀释剂。因此，本专利技术的活性化合物可被配制成用于经口给药。这样的药物组合物及其制备方法在本领域中是公知的(TheScienceandPracticeofPharmacy，D.B.Troy，第21版，Williams&Wilkins，2006)。活性化合物的剂量可以根据诸如以下的因素而改变：患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度、以及这样的其他因素。因此，关于式(I)和式(II)的化合物的药理学有效量的任何提及都涉及上述因素。制备方法式(I)的化合物可以通过使用如下所示的方案-I来制备：步骤(i)：在乙酸的存在下使式1的N-Boc哌嗪和式2的水性甲醛(aqueousformaldehyde)反应以获得曼尼希加合物(Mannichadduct)。反应温度可为20℃至35℃，并且优选地在25℃至30℃的温度范围中。反应的持续时间可为45分钟至1.5小时，优选地1小时的时间；步骤(ii)：在甲醇的存在下使曼尼希加合物(以上步骤中获得)与式3的5-甲氧基吲哚反应以获得式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物，其是具有式(I)的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.16 IN 4011/CHE/20141.1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物，其是具有式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚。2.用于制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其包括：步骤(i)：在乙酸的存在下使式1的N-Boc哌嗪和式2的水性甲醛反应以获得曼尼希加合物；步骤(ii)：在甲醇的存在下使所述曼尼希加合物与式3的5-甲氧基吲哚反应以获得式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚；步骤(iii)：通过使用正己烷纯化式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚；步骤(iv)：在氢氧化钾的存在下在四氢呋喃中使以上获得的式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚与式5的2-溴苯基磺酰氯反应以获得式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚；步骤(v)：通过使用异丙醇和甲醇纯化式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚；步骤(vi)：在纯乙醇和水性盐酸的存在下转化以上获得的式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚以获得式8的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐；步骤(vii)：将以上获得的式8的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚二盐酸盐溶解在水中并通过添加40％(重量/重量)碱液碱化至pH10.5至11，以获得式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚。3.通式(II)的化合物。4.用于制备如权利要求3所述的式(II)的化合物的方法，其包括：步骤(i)：在乙酸的存在下使式1的N-Boc哌嗪和式2的水性甲醛反应以获得曼尼希加合物；步骤(ii)：在甲醇的存在下使所述曼尼希加合物与式3的5-甲氧基吲哚反应以获得式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚；步骤(iii)：通过使用正己烷纯化式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚；步骤(i...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗摩克里希纳·尼罗吉，拉马萨斯特里·坎布汉帕蒂，阿尼尔·卡巴里·欣德，文卡特斯瓦卢·贾斯蒂，
申请(专利权)人：苏文生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN