圆锥山蚂蝗碱在制备抗肿瘤药物中的应用及药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了圆锥山蚂蝗碱在制备抗肿瘤药物中的应用及药物组合物。本发明专利技术首次发现圆锥山蚂蝗碱具有抗肿瘤增殖的活性，利用该发现制备抗肿瘤药物可用于治疗或预防与癌症相关的疾病。同时研究发现，圆锥山蚂蝗碱与甲磺酸伊马替尼联用对于多个不同组织来源的肿瘤细胞具有抑制肿瘤增殖和活性的作用，包括乳腺癌、结肠癌癌和胃癌等，圆锥山蚂蝗碱对甲磺酸伊马替尼的增效作用呈剂量依赖性，且圆锥山蚂蝗碱体外细胞实验中工作浓度未见毒性，具有药源丰富、安全无毒的特征，可进一步开发为用于抗肿瘤化疗药增效剂的抗肿瘤药物。

Cone beggarweed alkali in the preparation of pharmaceutical compositions and application anti-tumor drugs.

The invention provides a conical beggarweed alkali in the preparation of pharmaceutical compositions and application anti-tumor drugs. The present invention found beggarweed cone alkali has the antitumor activity for the first time, the discovery of the preparation of anti-tumor drugs can be used for the treatment or prevention of cancer and related diseases. At the same time, the study found that cone beggarweed alkali and imatinib mesylate combination could inhibit the proliferation and activity of tumor effect for multiple tumor cells derived from different tissues, including breast cancer, colon cancer and gastric cancer, cone beggarweed alkali dependence on imatinib mesylate imatinib dose synergism, and work cone beggarweed alkali in vitro concentration has no toxicity, wide medicine sources, non-toxic characteristics, can be further developed for anticancer drug anti tumor chemotherapy drugs synergist.

【技术实现步骤摘要】
圆锥山蚂蝗碱在制备抗肿瘤药物中的应用及药物组合物
本专利技术属于化合物的生物活性应用
，具体而言，涉及一种圆锥山蚂蝗碱在制备抗肿瘤药物中的应用及药物组合物。
技术介绍
肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。肿瘤与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克肿瘤列为一项首要任务。目前，肿瘤的治疗主要有西医治疗与中医治疗两种治疗方法，西医治疗主要有手术治疗、放疗与化疗。现代西医常采用手术治疗的方法来治疗各种肿瘤，该方法给病人造成极大的痛苦和较重的经济负担。对于恶性肿瘤来说，一旦发现则一般处于中晚期，手术治疗并不是最佳方法，因为对于中晚期肿瘤尽管切除了病灶，但同时手术对人体的巨大创伤也加速了癌细胞的转移，手术后一般要配合放疗或化疗治疗，这种放疗或化疗治疗对正常人体细胞有极大的杀伤作用，大大降低了人体自身的免疫能力。放疗对某些部位肿瘤的治疗有时会有比较理想的效果，但对很多部位肿瘤的治疗疗效是不能达到真正治愈的预期目的的，在放疗的过程中，对人体的伤害也往往是明显的，并且手术与放疗治疗后的病人5年以上生存率还是很不理想的。圆锥山蚂蝗(Desmodiumelegans)为豆科山蚂蝗属下的一个种。多分枝灌木；叶为羽状三出复叶；小叶纸质，形状、大小变化较大，卵状椭圆形、宽卵形、菱形或圆菱形；花序顶生或腋生，顶生者多为圆锥花序，腋生者为总状花序；荚果扁平，线形；花、果期6-10月。产于陕西西南部、甘肃、四川、贵州西北部、云南西北部和西藏。生于松、栎林缘，林下，山坡路旁或水沟边，海拔1000-3700米。CN103922991A公开了圆锥山蚂蝗枝叶中分离的化合物及其制备方法和用途，该化合物的化学名称为[(S,E)-4-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-indol-5-yloxy)-4-(4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)but-3-en-2-one]，俗名为Desmodeleganine，该化合物是从圆锥山蚂蝗(Desmodiumelegans)枝叶中经过大孔树脂、MCI、硅胶以及LH-20柱层析的方法获得，单胺氧化酶(MAO)抑制活性实验证明该化合物具有显著抗单胺氧化酶活性，动物体内试验表明该化合物具有抗抑郁、抗帕金森作用。通过检索国内外的现有技术，目前尚没有文献报道圆锥山蚂蝗枝叶根或圆锥山蚂蝗碱具有抗肿瘤的生物活性。另外，甲磺酸伊马替尼可用于抗肿瘤，但由于经口服方式给药后到达癌变组织的药物浓度过低，而大剂量给药带来的毒副作用，包括水潴留、周围浮肿、疲劳、乏力、发热、畏寒、寒战、僵直等副作用，因此限制了该药在这方面的应用。
技术实现思路
本专利技术人在临床用药中意外地发现，癌症患者抑郁后采用民间验方缓解抑郁症状时，发现中药材圆锥山蚂蝗可显著增强甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的疗效。进一步的体外细胞试验研究中，专利技术人发现圆锥山蚂蝗枝叶中提取分离的圆锥山蚂蝗碱具有一定的抗肿瘤细胞增殖的作用。倒置显微镜观察MCF-7乳腺癌细胞经圆锥山蚂蝗碱处理后形态的变化，镜下观察发现，未经药物处理的MCF-7乳腺癌细胞贴壁伸展，相邻细胞连接成片，形态舒展，折光均匀，细胞核大而明显。中浓度的圆锥山蚂蝗碱处理24h后细胞收缩变小，与周围细胞分离，细胞核周围出现较多空泡样结构，细胞核物质边集，而高浓度的圆锥山蚂蝗碱作用24h后，部分细胞出现细胞核异常凝集，核固缩和凋亡小体形成等典型的细胞凋亡形态。再进一步的体内动物试验研究中，专利技术人发现大幅度降低甲磺酸伊马替尼剂量后，与圆锥山蚂蝗碱联合用药具有抗肿瘤的协同作用。本专利技术首次发现圆锥山蚂蝗碱具有抗肿瘤细胞增殖的活性，利用该发现制备抗肿瘤的药物可用于治疗或预防与肿瘤疾病。基于上述实验研究结果，本专利技术的第一个目的在于提供一种圆锥山蚂蝗碱的制药用途，即：圆锥山蚂蝗碱在制备抗肿瘤药物中的应用。需要说明的是，本专利技术制备的抗肿瘤药物，可适用的肿瘤类型为肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、宫颈癌。另外，本专利技术所涉及的圆锥山蚂蝗碱的化学名为：(S,E)-4-(4-羟基-2,6,6-三甲基环己-1-烯基)-4-((3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)丁-3-烯-2-酮，其英文通用名为Desmodeleganine，化学结构式为：本专利技术所涉及的活性化合物圆锥山蚂蝗碱，其氢谱、碳谱数据为：1H-NMR：7.23(s),7.17(d,J＝2.2)，6.88(dd,J＝2.2,8.8)，7.31(d,J＝8.8)，3.10(t,J＝7.4)，3.25(t,J＝7.4)，2.80(s)，1.62(dd,J＝2.2,12.1)，1.28(dd,J＝5.4,12.1)，3.83(m)，2.41(dd,J＝7.8,18.0)，1.93(dd,J＝10.2,18.0)，5.40(s)，2.42(s)，0.99(s)，1.05(s)，1.97(s)。13C-NMR：125.74,110.58，128.24，108.14，149.95，115.28，112.93，135.03，22.30，59.56，43.98，37.72，49.14，64.55，42.30，136.77，135.87，165.79，119.21，200.73，31.37，29.98，30.36，23.30。另外，本专利技术人将圆锥山蚂蝗碱与小剂量的甲磺酸伊马替尼联用后，能够降低化疗的不良反应，并能够增强甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的敏感性，二者联用后在抗肿瘤生长方面具有协同作用。因此，本专利技术的第二个目的是提供一种抗肿瘤的药物组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可用的辅料组成，所述的活性成分包括甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱。进一步优选地，如上所述抗肿瘤的药物组合物，其中甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱的重量比为(2-16)：1。进一步优选地，甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱的重量比为(4-8)：1。在本专利技术的一个最优选的实施例中，甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱的重量比为8：1。本专利技术所述抗肿瘤的药物组合物，其中甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱作为活性成分以灌胃方式进行了相关动物试验，结果药物经胃肠吸收显著，因此所述的药物组合物可以为口服制剂。其中所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、滴丸。需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容易将甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱与药剂学上可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、滴丸。其中，药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等等。所述的填充剂选自以下的一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。与现有技术相比，本专利技术首次发现圆锥山蚂蝗碱具有抗肿瘤增殖的活性，利用该发现制备抗肿瘤药物可用于治疗或预防与癌症相关的疾病。同时研究发现，圆锥山蚂蝗碱与甲磺酸伊马替尼联用对于多个不同组织来源的本文档来自技高网...

【技术保护点】
圆锥山蚂蝗碱在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.圆锥山蚂蝗碱在制备抗肿瘤药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、头颈部肿瘤、胰腺癌和宫颈癌中的任意一种。3.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由活性成分和药学上可用的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分包括甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱。4.根据权利要求3所述抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，甲磺酸伊马替尼和圆锥山蚂蝗碱的重量比为(2-16)：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵强，童亮，
申请(专利权)人：童亮，
类型：发明
国别省市：陕西,61