动脉粥样硬化和其它心血管疾病及炎症的治疗方法技术

二硫代羧化物类化合物，包括二硫代氨基甲酸盐，可阻断内皮细胞表面粘附分子ＶＣＡＭ－１的诱导表达，因此可用于治疗包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病，也可以治疗由ＶＣＡＭ－１介导的非心血管性炎症。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本申请是关于动脉粥样硬化及其它心血管疾病和炎症的治疗方法和组合物。白细胞与内皮的粘附是许多炎症早期的基本事件，这些炎症包括动脉粥样硬化，自身免疫疾病，细胞和病毒感染等。当内皮细胞表面可诱导的粘附分子受体与免疫细胞表面相应配体作用时，白细胞就开始向内皮募集。血管内皮细胞决定哪种白细胞可以募集(如单核细胞，淋巴细胞或中性白细胞)，这是通过选择性表达特异的粘附分子，如血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)，胞内粘附分子-1(ICAM-1)和E-选择素。在动脉粥样硬化的最早阶段，VCAM-1在内皮上产生定位表达，选择性地募集表达有整合素对应受体VLA-4的单核白细胞。因为VLA-4选择性地表达于单核细胞和淋巴细胞，但在中性白细胞不表达。因此VCAM-1对介导单核白细胞的选择性粘附很重要。接下来白细胞转变为泡沫样(foamy)巨噬细胞，导致合成许多炎症细胞因子，生长因子和趋化因子，趋化因子有助于扩大白细胞和血小板募集，平滑肌细胞增殖，内皮细胞激活，和细胞外基质合成，这是正在成熟的动脉粥样硬化灶特点。有过这样的假设，由反应性氧物质类(reactive oxygen species)将低密度脂蛋白(LDL)修饰为氧化型LDL(ox-LDL)是动脉粥样硬化起始和发展的中心事件。Steinber，et al.，N.Engl.J.Med.1989；320915-924。氧化型LDL结构复杂，至少包括几个化学上各不相同的被氧化物质，每一物质，单独或结合起来，可以调节细胞因子-激活的粘附分子的基因表达。脂肪酸氢过氧化物如亚油基(linoleyl)氢过氧化物(13-HPODE)就是自由脂肪酸被脂氧化酶氧化产生的，是氧化LDL的重要成分。当培养的人血管内皮细胞被脂多糖(LPS)和细胞因子，如白介素-1(IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF-α)激活后，可以表达VCAM-1。这些因子对细胞粘附分子表达的激活并不是选择性的。附图说明图1阐明了细胞因子激活血管内皮细胞中VCAM-1基因表达的过程。 血管内皮细胞中，细胞因子通过氧化还原敏感性调节因子如NF-κB对血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)基因表达进行调节的图示(IκB是抑制性亚单位； NF-κB是核因子κB；NH3指蛋白的氨基末端，RNA PolII是RNA聚合酶II)。通过对人VCAM-1基因上控制基因表达的调节元件进行分子分析，表明了转录调节因子核因子-κB(NF-κB)起重要作用，或对氧化还原敏感的VCAM-1基因表达的调节中；NF-κB类似的结合蛋白起重要作用。转录因子是-些蛋白分子，它们在核内通过与特定的DNA序列“增强子”结合，可以激活或抑制基因的表达，增强子-般位于基因启动子区附近，启动子是RNA合成起始的地方。核因子κB是-种广泛表达的多亚基转录因子，在几种细胞系中可以被大量不同的炎症介质如TNF-α， IL-1β，细菌内毒素和RNA病毒等激活。它在介导炎症及其它应激信号向核内调节器传导过程中起重要作用。尽管激活NF-κB的准确生化信号不清楚，但这个转录因子可以整入许多动脉粥样硬化危险因子和病原因子引起的共同分子通路中，如高血脂、吸烟、高血压和糖尿病。重要的是，NF-κB在血管内皮细胞中被各种信号的激活可以被抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸和吡咯烷二硫代氨基甲酸盐特异性地抑制。(参见U.S.S.N.07/969,934，现已获许)这又引出下面的假设，氧离子基在NF-κB的激活中通过尚未阐明的氧化-还原机制发挥作用。又因为NF-κB类似的增强子元件也能以氧化-还原敏感方式调节VCAM-1启动子的转录，所以动脉粥状硬化损伤中，通过这种氧化-还原敏感的转录调节蛋白，氧化应激反应对VCAM-1基因表达的调节起重要作用。有过这样的假设，由反应性氧物质类(reactive oxygen species)将低密度脂蛋白(LDL)修饰为氧化型LDL(ox-LDL)是动脉粥样硬化起始和发展的中心事件。Steinber，et al.，N.Engl.J.Med.1989；320915-924。氧化型LDL结构复杂，至少包括几个化学上各不相同的被氧化物质，每一物质，单独或结合起来，可以调节细胞因子-激活的粘附分子的基因表达。脂肪酸氢过氧化物如亚油基(linoleyl)氢过氧化物(13-HPODE)就是自由脂肪酸被脂氧化酶氧化产生的，是氧化LDL的重要成分。曾经认为，氧化脂是由细胞脂氧合酶系统作用形成的，氧化脂接下来就被传给LDL。此后，在转换金属和/或硫氢基化合物催化下基质中的LDL发生扩大反应。以前的观察证明，培养的内皮细胞中脂肪酸的修饰能改变细胞对氧化物伤害的敏感性。向培养的内皮细胞补充多饱和或单不饱和脂肪酸可降低细胞对氧化物伤害的敏感性，而补充多不饱和脂肪酸则增加细胞对氧化物伤害的敏感性。用反向HPLC分析天然的和皂化的LDL脂提取物，表明13-HPODE是被激活的人单核细胞氧化的LDL中最主要的氧化脂肪酸。长期受氧化LDL的作用会对血管内皮细胞产生氧化信号，可能是通过某特殊的脂肪酸氢过氧化物，它选择性地增加细胞因子诱导的VCAM-1基因的表达。通过某个还不清楚的机制，有动脉粥样硬化倾向的管壁区优先捕获循环的LDL。再通过一个不很清楚的通路，内皮，平滑肌和/或炎症细胞将LDL转变为氧化LDL。LDL的吸收是通过LDL受体，与此相反，单核细胞通过“清道夫”(scavenger)受体对氧化LDL进行迅速吸收，当LDL受体不同，“scavenger”受体的表达当胞内脂浓度上升时并不受抑制。因此，单核细胞持续吸收ox-LDL，成为脂吞性的泡沫状巨噬细胞，那些细胞形成脂肪斑纹(streak)因为心血管疾病是当前美国社会主要的死亡原因，90％的心血管病又表现为动脉粥样硬化，因此急需有新的方法和药物对它进行治疗。对实现这个目标很重要的是发现并生产了特殊的氧化生物化合物，可用作炎症过程中间递质表达的选择性调节因子，特别是VCAM-1。更广泛的目标是找出选择性抑制氧化-还原敏感基因表达或激活被抑制的氧化-还原敏感基因的方法。因此，为动脉粥样硬化及其它心血管病和炎症提供治疗方案是本专利技术的目的。提供选择性抑制VCAM-1的方法是本专利技术的又一目的。本专利技术的另一目的是提供由某氧化-还原敏感性基因表达或抑制所介导的人类疾病或紊乱的治疗方法。本专利技术还有一个目的，就是为动脉粥样硬化，其它心血管疾病及炎症的治疗提供药用组合物。专利技术概述已经发现多不饱和脂肪酸(“PUFAs”)和它们的氢过氧化物(“ox-PUFAs”)可以诱导人主动脉内皮细胞VCAM-1的表达，但不能诱导胞内粘附分子-1(ICAM-1)或E-选择素的表达。其中，“ox-PUFAs”是氧化修饰的低密度脂蛋白(LDL)中的重要成分。这种作用不是由细胞因子或其它非细胞因子介导的。这是对以前不清楚但很重要的VCAM-1介导免疫反应这一生物通路的实质性突破。举一些非限制性的例子，亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、亚油基(linoley)氢过氧化物(13-HPODE)和花生四烯酸氢过氧化物(15-HPETE)诱导细胞表面分子VCAM-1的基因表达，但不诱导ICAM-1或E-选择素的表达。饱和脂肪酸(如硬脂酸)和单不饱和脂肪酸(如油酸)不能诱导VCAM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制ＶＣＡＭ－１表达的方法，它包括用有效剂量的物质阻止或最大限度减少多不饱和脂肪酸的氧化。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RM梅福德，RW阿历山大，S帕塔沙拉菲，BV克恩，MK奥弗曼，
申请(专利权)人：埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]