治疗炎症的药物组合及其方法技术

本发明专利技术涉及含有对映异构体纯的Ｒ－非甾体抗炎药的药物组合物及其用于治疗炎症的方法。优选地，所使用的Ｒ－非甾体类抗炎药物是Ｒ－氟吡洛芬，其给药剂量是每日每公斤体重至少２．５毫克。Ｒ－型非甾体类抗炎药物的抗炎作用是由于它们能够通过抑制ＣＯＸ－２（环加氧酶－２）ｍＲＮＡ的合成干扰ＣＯＸ－２酶的生物合成，而不是通过阻断酶本身的作用。为了有效抑制ＣＯＸ－２ｍＲＮＡ的合成，Ｒ－型非甾体类抗炎药物用较大的剂量。因为Ｒ－型非甾体类抗炎药物在其作用中被选择，它既不能抑制ＣＯＸ－１ｍＲＮＡ合成，也不能抑制ＣＯＸ－１酶本身，它可用所需的大剂量用药，因为前列腺素的组织保护作用使其通过ＣＯＸ－１途径时不被干扰。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有对映异构体纯的R-非甾体类抗炎药物(R-NSAIDs)的药物组合物及其用于治疗炎症的方法。优选地，所使用的R-非甾体类抗炎药物是氟吡洛芬，给药剂量是每日每公斤体重至少2.5毫克。尽管非甾体类抗炎药物是已知有效的镇痛与消炎类药物，但长期使用此类药物会造成严重的副作用及毒性作用。已知长期使用非甾体类抗炎药物会引起胃和十二指肠溃疡，这将是非常严重的，足以导致很高的发病率和死亡率。而且，已有报道使用非甾体类抗炎药物与造成肾脏及肝脏毒性有关。由于非甾体类抗炎药物破坏了血小板的功能，将增加出血次数。由于其对子宫的作用，使得怀孕期延长。并且会减少血液中的白细胞数量。因为存在着这些副作用和毒性，许多非甾体类抗炎药物不再作为人用镇痛剂而使用。其中一些药物包括噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、舒洛芬(suprofen)、卡洛芬(carprofen)、吡洛芬(pirprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)和吲哚洛芬(indoprofen)。某些非甾体类抗炎药物，包括芳基丙酸族，显示出分子结构的手性特征，因此具有R-和S-对映异构体。芳基丙酸族类药物中，除了萘普生(naproxen)以外，通常均以外消旋体的形式用药。对于一种特定的非甾体类抗炎药物，其R-和S-对映异构体在性质上很可能存在着差异。一个重要差别是两种异构体在与前列腺素合成有关的活性方面的差异。前列腺素是体内产生的内分泌物质，起着多种作用。在前列腺素的生物合成中的一个重要步骤中需要使用两种环加氧酶(COX)，COX-1或COX-2。COX-1存在于全身，制造前列腺素，与其它物质一起辅助保持胃壁完整无损，并有助于保持正常的肾功能。COX-2在体内的制造仅仅在某些条件下，例如当组织受损时，通过COX-2所产生的前列腺素与疼痛和炎症有关。研究发现，非甾体类抗炎药物的S-对映异构体在抑制前列腺素合成方面的作用比R-对映异构体强得多，在大鼠的实验中比R-对映异构体具有高出15-100倍，甚至高500倍的前列腺素合成抑制活性。(Yamaguchi etal.，Nippo Yakurigaku Zasshi 90295-302(1987))。因此人们认为非甾体类抗炎药物的生物学活性仅主要存在于S-对映异构体中。一些研究者甚至提出，当用外消旋的药物对用药者给药时，“最好，芳基丙酸族的R-对映异构体能够作为有治疗活性的S-对映异构体的前药”，并说R-对映异构体是“活性药物中存在着的不需要的杂质”。(Caldwell et al.，Biochem.Pharmacol.37105-114(1988))。虽然非甾体类抗炎药物的S-对映异构体具有通过COX-2途径抑制前列腺素合成的所需效果，但他们也通过COX-1途径抑制前列腺素合成，所以使用非甾体类抗炎药物所造成的严重副作用往往也与使用S-对映异构体有关系。本领域一些研究者以及本专利技术的专利技术人在以前的研究中发现，R-型非甾体类抗炎药物对于环加氧酶(COX)和前列腺素的生成抑制作用很小或几乎没有抑制作用。所存在的微弱的抗炎作用或者发现不具有统计学意义，或者是S-对映异构体产生的。存在S-对映异构体或是由于R-型非甾体类抗炎药中有S-型的杂质，或是由于在体内R-型对映异构体被转换为S型。参见K.Brune等，2-Arylpropionically酸的纯对映异构体疼痛研究的工具和风湿病改善药物，J.Clin.Pharmacol.32944-52，946(1992)；K.Brune等，类似阿司匹林类药物可以阻滞与抑制前列腺素合成无关的疼痛，Experentia 47257-61，260(1991)；Geisslinger等的美国专利5,200,198 to；和Brune等的美国专利5,206,209。虽然研究人员未发现有意义的抗炎活性，但发现了R-型对映异构体的其它活性，如对疼痛的缓解(见美国专利5,200,198和美国专利5,206,209)，对癌症的治疗和预防(见Wechter等，R-氟联苯丙酸在APCmin/+小鼠模型中肠腺瘤化学预防和治疗，Cancer Research 574316-24(1997))，治疗胆囊的纤维化(见美国专利申请序列号09/058,093)以及治疗或减缓阿尔茨海默氏症(早老性痴呆)的发作(见美国专利申请序列号08/814,490)。美国专利5,200,198和美国专利5,206,209公开了R型和S型氟吡洛芬混合物治疗症状为疼痛和/或炎症疾病的用途。该专利技术人指出R型氟吡洛芬在缓解疼痛方面的活性较S型氟吡洛芬强，而且S型氟吡洛芬伴随着抗炎作用有已知的副作用。因此，根据该专利技术，如果研制一种治疗症状主要是疼痛的疾病的药物，应该使用一种R型和S型氟吡洛芬混合物，而且混合物中R型的含量高，这样才能加强镇痛作用。S型氟吡洛芬的量应该减少，这样才能在所需的抗炎作用和使用S型氟吡洛芬后产生的不需要的副作用之间达到一个平衡。根据专利′198和′029中所公开的内容，如果欲研制一种既治疗炎症又治疗疼痛的疾病的药物，就应该在组合物中增加S型氟吡洛芬的量，以便得到所需的抗炎作用，但同时也不得不接受不愿出现的副作用。一种普通的用于测定一种化合物是否与一种抗炎药物具有相同活性的实验称为爱兰苔胶(Carrageenan)爪试验。在该试验中，将受试化合物给几只大鼠用药。然后在每只鼠的一个爪上注射爱兰苔胶溶液，以造成爪的水肿用于炎症的测定。3小时后，用器官充满度测量器测定爪的体积。与未给受试化合物的对照组相比，水肿减少30％被认为具有抗炎活性。在专利′198和′029中，公开了用剂量为0.3mg/kg的R型或S型氟吡洛芬进行爱兰苔胶爪试验的结果，未公开所用的异构体纯度。这些试验中报告，S型氟吡洛芬减少水肿64％，显示出抗炎活性，但R型氟吡洛芬只减少18％，不表明有抗炎活性。专利′198和′029的专利技术人Brune和Geisslinger后来又报道了用剂量约为0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg的R型或S型氟吡洛芬进行爱兰苔胶爪试验的结果(Experentia，47257-261)。只有在2.5mg/kg的高剂量时，R型氟吡洛芬才出现有统计学意义的减轻炎症作用。在1996年发表的题为氟联苯丙酸对映异构体抗感受伤害活性的位点和模型的新观察(J.Clin.Pharmcol.36513-20)的文章中，Brune和Geisslinge讨论了在Experentia首次报道的文章中的试验，文中说，“正如所料，仅有S型氟吡洛芬具抗炎活性。在大剂量的R型氟吡洛芬用药后产生的抗炎作用可以解释为给药的R型氟吡洛芬中存在有S型的杂质(纯度S型氟吡洛芬98.5％；R型氟吡洛芬99.1％)，和/或解释为有少量的S型氟吡洛芬通过转型而形成。”最近，随着环加氧酶COX-1和COX-2之间差别的发现，一些药物公司已经宣布制造选择性抑制COX-2的化合物，以便得到所需的抗炎和止痛效果，同时避免与COX-1抑制有关的毒性作用。这些最新进展也在Science最近的文中讨论(Elizabeth Pennisi，″建筑更好的阿司匹林″，科学2801191-92(1988)，并在重要的杂志上由作者Jer本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗动物炎症的方法，该方法包括对所述动物服用对映异构体纯的Ｒ－非甾体类抗炎药物，剂量是所述动物每公斤体重至少２．５毫克。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：威廉J韦克特，
申请(专利权)人：洛马林达大学医学中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]