急性炎症状态的治疗方法技术

本发明专利技术提供一种急性炎症紊乱的预防或治疗方法，包括施予患者有效量药学接受的药体以抑制和／或减少急性炎症紊乱的进展，此药体携带被呈现或可呈现于所述药体表面有效数目的含磷酸基团，含磷酸基团由许多磷酸－甘油基团或可转变为磷酸－甘油基团的基团组成，所述药体大小约为２０ｎｍ－５００μｍ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及减轻哺乳动物患者急性炎症状态的方法及药物组分。
技术介绍
本专利技术使用的术语“急性炎症状态”，根据正规的医学说法是指具有急速发病及严重症状的炎症状态。发病期(从患者的正常状态至证明炎症症状的状态)大约为72小时，对急性炎症状态与慢性炎症状态进行比较，慢性炎症状态病期长，疾病变化很小或进展缓慢。急性炎症状态及慢性炎症状态的区别为医学专业人员所熟知(即使通过严格的数字为基础的定义无法区别)。已知哺乳动物机体中许多炎症状态与各种细胞因子(cytokines)的异常分泌水平有关。专职性抗原提呈细胞(APCs)包括树状突细胞及巨噬细胞，主动捕获及处理抗原，清除细胞碎片，及去除传染性微生物及死亡细胞，包括死亡细胞的残余物。在此过程中，专职性抗原提呈细胞(APCs)可依赖抗原或吞噬物的性质及APC成熟/激活水平刺激Th1前炎症细胞因子(IL-12、IL-1、TNF-α、IFN-γ等)的产生或调节性Th2/Th3抗炎症细胞因子(IL-10、IL-4、TGF-β等)介导的反应。
技术实现思路
本专利技术依据药学接受的呈现磷酸盐甘油首基的药体如脂质体、微珠或相似的颗粒物的发现，此类药体一旦施予哺乳动物患者，可引起抗炎症细胞因子如TGF-β水平迅速上升和/或相反地炎症细胞因子如TNF-α、IFN-γ及IL-12的水平迅速下降，此效应在给予药体后最初12小时内表现显著。因此，这些药体可以用于治疗急性炎症性疾病和/或延缓和/或改善此类疾病的相关症状。在优选的实施方案中，本专利技术涉及哺乳动物患者迅速抗炎症反应(如细胞因子分布水平变化所证明)产生方法，包括施予患者含药学接受的大小约20nm-500um的药体组分，此药体携带有效数量的被呈现或可呈现于药体表面易于相互作用或反应的含磷酸基团。含磷酸基团由许多磷酸甘油基团或可转变为磷酸甘油基团的基团组成。优选地，此药体除含磷酸基团外基本上无药学活性体。在施予哺乳动物后此药体通过磷酸甘油基团可迅速与免疫系统相互作用导致抗炎症反应迅速发生(如细胞因子分布水平变化所证明)。一方面，本专利技术提供了一种急性炎症紊乱的预防或治疗方法，包括施予患者有效量的药学接受的药体以抑制和/或减少急性炎症紊乱的进展，此药体携带有效数量被呈现或可呈现于所述药体表面的含磷酸基团，含磷酸基团由许多磷酸甘油基团或可转变为磷酸甘油基团的基团组成，所述药体大小约为20nm-500um。另外，本专利技术涉及治疗急性炎症紊乱的方法，包括施予患者有效量药学接受的药体以抑制和/或减少急性炎症紊乱的进展，此药体携带有效数量磷酸甘油基团或可转变为磷酸甘油基团的基团，所述药体大小约为20nm-500um，由许多磷酸甘油基团组成。任选地，上述药体可另外含有无活性的表面组分基团和/或另一种含磷酸基团的表面组分基团，通过其它机制如磷脂酰丝氨酸可表现有活性(见Fadok等，国际公开号WO 01/66785)。此类表面组分基团如果存在不应构成超过约40％的总表面功能基团，与磷酸甘油均衡。另一方面，本专利技术提供药学接受的携带有效数量磷酸甘油基团或可转变为磷酸甘油基团的基团的药体的用途，以抑制和/或减少急性炎症紊乱的进展，所述药体大小约为20nm-500um，用以制备药剂治疗急性炎症紊乱。附图说明根据本专利技术的优选实施方案，附图为下列实施例1(二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠接触性炎症反应模型使用脂质体的实验)的结果图示。更为明确地图1为动物淋巴结中TNF-α细胞因子生产随时间变化的曲线图； 图2为细胞因子IFN-γ的相似曲线图；图3为细胞因子TGF-β的相似曲线图；图4为细胞因子IL-12的相似曲线图；图5为本专利技术实施例2巨噬细胞产生的TNF-α浓度图示；图5A为实施例2详细说明的比较试验的相似图示；图6为根据实施例3治疗的大鼠海马IL-4浓度图示；图7为根据实施例4治疗的大鼠血清IFN-γ浓度图示。具体实施例方式根据本专利技术，将表面携带磷酸甘油基团的药学接受药体施予炎症细胞因子水平增加和/或抗炎症细胞因子水平下降的急性炎症紊乱患者。本专利技术使用的优选的药学接受药体包括合成及半合成药体，其形状典型但不仅限于球状、圆柱状、椭圆体，包括扁圆形及长圆球形、蛇状、肾形等，大小约为直径20nm-500um(优选地沿其最长轴测量)，药体表面含有磷酸甘油基团。此合成及半合成药体于下文描述，还见于如以参考文献完整并入本专利技术的Bolton等，U.S.S.N.10/348,600及U.S.S.N.10/348,601。药学接受的药体外表面预定特征为具有磷酸甘油基团。不仅限于任一理论，认为这些基团能够与体内抗原提呈细胞上的适当受体(除PS受体)相互作用。这些基团的结构可以被合成改变，包括所有原始磷酸甘油基团部分或其修饰形式。例如，磷酸甘油基团的磷酸基团负电荷氧可以被转变为磷酸酯首基(如LOP(O)(OR’)(OR))，其中L为下述磷脂的甘油脂残余部分，R’为-CH2CH(OH)CH2OH，R为1-4碳原子的烷基或2-4碳原子的羟基取代烷基，及1-3羟基(假如R较R’基团更易于体内水解)；转变成包括二磷酸酯(如L-OP(O)(OR’)OP(O)(OR”)2)的二磷酸基团，其中L及R’按上述定义，每一R”独立地为氢、1-4碳原子的烷基或2-4碳原子的羟基取代烷基及1-3羟基(假如第二磷酸基团[-P(O)(OR”)2]较R’基团更易于体内水解)；或转变成包括三磷酸酯(如L-OP(O)(OR’)OP(O)(OR”)OP(O)(OR”)2)的三磷酸基团，其中L及R’按上述定义，每一R”独立地为氢、1-4碳原子的烷基或2-4碳原子的羟基取代烷基及1-3羟基(假如第二及第三磷酸基团较R’基团更易于体内水解)；等等。此合成改变的磷酸甘油基团能够在体内表达磷酸甘油，因此，此类改变的基团为可转变为磷酸甘油的基团。磷酸酰甘油为已知的化合物，可以通过磷脂酶D处理磷酸酰甘油(PG)自然存在的二聚体形式，心磷脂，而产生，还可以通过使用磷脂酶D从磷酸卵磷酯酶促合成，见U.S.Patent 5,188,951 Tremblay，等。化学上，磷酸酰甘油具有磷酸甘油首基及一对相似但不同的C18-C20脂肪酸链。本专利技术使用的术语“磷酸酰甘油(PG)”包括携带磷酸甘油基团的磷脂，广泛地至少为一个脂肪酸链(假如结果产生的PG实体可作为脂质体的结构组分参与作用)。优选地，此PG化合物可以如下化学式I表示 其中，R及R’独立选自C1-C24烃链，为饱和或非饱和，直链或含有限量支链，其中至少一条链为10-24个碳原子。基本上，脂链R及R1形成脂质体的结构组分，而非活性组分。因此，这些脂链可以变化成包括两条或一条此类，相同或不同的脂链，如果它们具有结构功能。优选地，脂链长度约为10-24碳原子，饱和、单不饱和或多不饱和，直链或带有有限量支链。本专利技术使用的用于PG的饱和脂链如月桂酸酯(C12)、肉豆蔻酸酯(C14)、棕榈酸酯(C16)、硬脂酸酯(C18)、廿(烷)酸(C20)、山俞酸酯(C22)及木焦油酸酯(C24)。合适的单不饱和脂链如棕榈酸酯(C16)、油酸酯(C18)，可用于本专利技术脂质体的PG内。亚油酸酯(C18)、亚麻酸酯(C18)及花生四烯酸酯(C20)为适用于本专利技术脂质体中PG的多不饱和脂链的例子。带有单一脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以有效量药学接受的药体在制备预防或治疗哺乳动物患者急性炎症紊乱的药剂的用途，所述药体携带有效数量被呈现或可呈现于所述药体表面的含磷酸基团，所述含磷酸基团包括数个磷酸甘油基团或可转变为磷酸甘油基团的基团，以抑制和／或减少急性炎症紊乱的进展，所述药体大小约为２０ｎｍ－５００ｕｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-21 60/489,0711.一种以有效量药学接受的药体在制备预防或治疗哺乳动物患者急性炎症紊乱的药剂的用途，所述药体携带有效数量被呈现或可呈现于所述药体表面的含磷酸基团，所述含磷酸基团包括数个磷酸甘油基团或可转变为磷酸甘油基团的基团，以抑制和/或减少急性炎症紊乱的进展，所述药体大小约为20nm-500um。2.根据权利要求1的用途，其中所述的急性炎症紊乱的特征为至少一种前炎症细胞因子的上调。3.根据权利要求2的用途，其中所述的前炎症细胞因子选自TNF-α、IFN-γ、IL-1及IL-12。4.根据权利要求1的用途，其中所述的急性炎症紊乱的特征为至少一种抗炎症细胞因子的下调。5.根据权利要求4的用途，其中所述的抗炎症细胞因子选自TGF-β、IL-10及IL-4。6.根据权利要求5的用途，其中所述的抗炎症细胞因子为TGF-β。7.根据前述任何一项权利要求的用途，其中所述的药体除含磷酸表面基团外基本上无药...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿卡迪门德尔，安东尼E博尔顿，
申请(专利权)人：瓦索金爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]