制备N*-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸的方法技术

＊＊＊ 以简单有效，具备工业优势的方式制备Ｎ↑［２］－（１（Ｓ）－羧基－３－苯基丙基）－Ｌ－赖氨酰－Ｌ－脯氨酸（２）的方法，所述方法包括下列步骤：第一步骤：在由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶液中，用无机碱水解Ｎ↑［２］－（１（Ｓ）－烷氧基羰基－３－苯基丙基）－Ｎ↑［６］－三氟乙酰基－Ｌ－赖氨酰－Ｌ－脯氨酸（１），每摩尔上述化合物（１）用ｎ摩尔当量（ｎ≥３）无机碱；第二步骤：用无机酸中和水解产物，无机酸为（ｎ－１）至ｎ摩尔当量（ｎ≥３），使无机盐从适于降低其溶解度的溶剂系统中沉淀，分离和除去；第三步骤：除去无机盐后，使存在于混合物中的化合物（２）在其等电点结晶，从而以晶体形式回收，同时保留主要包括溶解在母液中的源自三氟乙酸的有机盐的盐类。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以经济方式工业规模生产高质量的通式(2)(以后也称作赖诺普利(2))的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸的方法。N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(2)(赖诺普利)是一种可用作抗高血压药物的非常有用的化合物。技术背景赖诺普利(2)可通过水解式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸方便地制得 其中R代表烷基，在水存在下使用一种碱，然后用一种酸中和水解混合物中所有的碱性成份。然而，这时必须从大量共存的盐(水解产生的三氟乙酸盐和由使用的碱和酸形成的盐)中分离出赖诺普利(2)。关于这点，例如EP 168769或J.Org.Chem.，53，836-844(1988)中公开的方法包括用氢氧化钠水解N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸，用盐酸酸化水解混合物，经离子交换柱处理，除去所有产生的共存物质如氯化钠、三氟乙酸和/或其钠盐，浓缩含有机碱的洗脱液(洗脱液为氨水或吡啶-水)，用盐酸调节该浓缩液至等电点，并使赖诺普利(2)从最终的水-乙醇混合溶液中结晶来回收，所述混合溶液中含有在上面调节至等电点时形成的胺盐。然而，上述方法中，不仅操作复杂，而且产率低，因为必须通过离子交换处理除去大量盐，并且洗脱液稀释，因此需要大规模的设备，由于浓缩洗脱液而浪费较长时间和大量热能。而且，需处理的废水(包括离子交换柱再生处理产生的那部分废水)量巨大。另外，离子交换柱存在潜在的严重问题，即，各种微生物极易在其中生长。从这些和其它的缺点考虑，很难说上面的方法在工业生产方面具备优势。另一个实施例中，如在日本专利公报平-08-153497中所揭示的，例如用氢氧化四丁基铵(有机碱)水解N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸，然后用三氟乙酸(有机酸)中和水解混合物，因此仅形成一种有机盐，即三氟乙酸四丁基铵作为盐组分，而赖诺普利(2)可通过在等电点，在所有有机盐存在下使其从混合溶剂系统中结晶来回收，上述混合溶剂系统包括水和乙醇。然而，从经济、安全和工业生产方面考虑，很难说上面方法具备优势，因为需使用专门的试剂如氢氧化四丁基铵和三氟乙酸。因此，已知现有
中没有能以简单有效和具备工业优势的方式从上述盐中分离N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(2)。为此目的，本专利技术提供了一种简单有效和具备工业优势的方法，用于分离通过碱水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸以及的随后中和反应混合物形成的盐和Lisinpril(2)。专利技术概述首先本专利技术人研究了这种方法的可行性，所述方法包括用无机碱氢氧化钠水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸、用无机酸(盐酸)或有机酸(三氟乙酸)中和该反应混合物、形成氯化钠的无机盐或三氟乙酸钠的有机盐、使N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸从溶剂系统(如水或乙醇)中结晶来回收，同时使所述大量盐仍溶解在该溶剂系统中。结果，发现赖诺普利(2)晶体的回收率以及盐的除去量都不能令人满意。还发现这类盐的大量存在阻碍赖诺普利(2)的成核作用以及晶体生长，并由于晶体性能变差而降低了可过滤性。因此发现这种方法具有其局限性。然而，当降低盐浓度使赖诺普利(2)结晶时，显示对上述方面的改进趋势。预先降低盐浓度是必须的，并且有助于通过结晶回收赖诺普利(2)。对这一观点进一步广泛深入的研究后，本专利技术人相信，从消除两种不同类型的盐考虑，即消除通过由水解产生的三氟乙酸和用于水解的无机碱形成的有机酸盐以及在中和时由使用的无机碱和无机酸形成的无机盐，可根据诸如在溶剂中的溶解度以及与赖诺普利(2)的相互作用等性能，对每种盐选择各自最佳的分离方法。因此，本专利技术提供了从通式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸制备通式(2)的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸的方法， 其中R代表烷基，所述方法包括下列步骤第一步N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸(1)用无机碱在溶剂系统中碱水解，所述溶剂系统选自由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶液或水，每摩尔上述化合物(1)使用n摩尔当量(n≥3)的无机碱，第二步用无机酸中和水解产物，无机酸量为(n-1)至n摩尔当量(n≥3)，通过使无机盐从适于降低该无机盐溶解度的溶剂系统中沉淀，除去由反应混合物中上述无机碱和无机酸形成的无机盐，上述溶剂系统选自亲水性有机溶剂、由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶剂、或水，第三步除去无机盐后，使存在于该混合物中的赖诺普利(2)在其等电点从溶剂系统中结晶出来，所述溶剂系统选自亲水性有机溶剂、由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶剂、或水。从而以晶体形式回收赖诺普利(2)，同时保留主要包括源自三氟乙酸的有机盐的盐类仍溶解在母液中。本专利技术方法可以简单有效的方式从含赖诺普利(2)和盐的混合物中分离和回收降低了盐含量的赖诺普利(2)。本专利技术的详细描述第一步骤中，在选自由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶剂或水的溶剂系统中，每摩尔N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸(1)使用n摩尔当量(n≥3)的无机碱进行水解。通式(1)中 (R是烷基)，它代表N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸，R是在碱性条件下可水解的基团，较好是烷基，更好是含1-4个碳原子的烷基，最好是乙基。供使用的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸(1)可通过例如日本专利公报平-01-254651、日本专利公报平-05-201882、EP 168769或J.Org.Chem.，53，836-844(1988)中所述的方法制得。用于水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸的无机碱未具体限制，但可包括碱金属或碱土金属的氢氧化物和碳酸盐。这类碱的具体例子有，碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化镁和氢氧化钙。也可以使用其它的无机碱。优选其中的碱性钠化合物和碱性钾化合物。从可操作性考虑，这些碱宜以水溶液形式使用，其浓度为5-50％(重量)，20-48％(重量)为宜。这些碱可以单独使用，或两种或多种组合使用。例如，第一步可使用1摩尔当量的碳酸氢钠和(n-1)摩尔当量(n≥3)的氢氧化钠。要求使用n摩尔当量的无机碱进行N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸(1)的水解。通常，碱的用量不小于相当于3摩尔当量(n≥3)N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸(1)。可以一开始立刻加入所有的无机碱，或逐步或分批加入，使反应混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从通式（１）的Ｎ↑［２］－（１（Ｓ）－烷氧基羰基－３－苯基丙基）－Ｎ↑［６］－三氟乙酰基－Ｌ－赖氨酰－Ｌ－脯氨酸制备式（２）的Ｎ↑［２］－（１（Ｓ）－羧基－３－苯基丙基）－Ｌ－赖氨酰－Ｌ－脯氨酸的方法： ＊＊＊ 其中Ｒ代表烷基，所述方法包括下列步骤： 第一步：使Ｎ↑［２］－（１（Ｓ）－烷氧基羰基－３－苯基丙基）－Ｎ↑［６］－三氟乙酰基－Ｌ－赖氨酰－Ｌ－脯氨酸（１）在溶剂系统中，使用无机碱进行碱水解，所述溶剂系统选自由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶液、或水，每摩尔上述化合物（１）使用ｎ摩尔当量（ｎ≥３）的无机碱， 第二步：用无机酸中和水解产物，无机酸量为（ｎ－１）至ｎ摩尔当量（ｎ≥３）， 通过使无机盐从适于降低该无机盐溶解度的溶剂系统中沉淀，分离和除去由反应混合物中的上述无机碱和无机酸形成的无机盐， 所述溶剂系统选自亲水性有机溶剂、由水和亲水性有机溶剂组成的混合溶剂、或水， 第三步：除去无机盐后，使存在于混合物中的Ｎ↑［２］－（１（Ｓ）－羧基－３－苯基丙基）－Ｌ－赖氨酰－Ｌ－脯氨酸（２）在其等电点从溶剂系统结晶， 所述溶剂系统选自亲水性有机溶剂、由水和有机溶剂组成的混合溶剂、或水， 从而以晶体形式回收Ｎ↑［２］－（１（Ｓ）－羧基－３－苯基丙基）－Ｌ－赖氨酰－Ｌ－脯氨酸（２），同时保留主要包括溶解在母液中的源自三氟乙酸的有机盐的盐类。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：诸岛忠，柳田义文，布施佳秀，上田恭义，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]