一种泊沙康唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泊沙康唑的制备方法。本发明专利技术提供了一种泊沙康唑I的制备方法，其包括以下步骤：无机质子酸存在的条件下，将化合物II进行水解反应，得到泊沙康唑I。本发明专利技术的制备方法操作简单安全，无需特种设备，无重金属残留，反应副产物少，收率高，制得的产品纯度高(手性纯度大于99.90％；有关物质纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.1％，达到原料要标准)，生产成本低、环境友好、适合于工业化生产。

Preparation method of miconazole chloride

The invention discloses a preparation method of miconazole. The present invention provides a method for preparing I, which comprises the following steps: hydrolysis of compound II in the presence of an inorganic proton acid, and obtaining I. The preparation method is simple and safe operation of the invention, without special equipment, heavy metal residues, less reaction by-product, high yield, high purity of the prepared products (chiral purity greater than 99.90%; related substances with purity of more than 99.50% of all impurities were less than 0.1%, to reach the standard of raw materials), the production of low cost and environmental friendly and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种泊沙康唑的制备方法
本专利技术涉及一种泊沙康唑的制备方法。
技术介绍
泊沙康唑(Posaconazole，CAS号：171228-49-2；化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊基-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮)是一种三唑抗真菌药物，结构如式I所示：泊沙康唑(商品名为Noxafil)是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药物，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，至2006年9月18日获得FDA批准。泊沙康唑抗菌范围很广。对于由念珠菌属(Candidaspecies)、毛霉菌属(Mucorspecies)、曲霉菌属(Aspergillusspecies)、赛多孢子菌属(Seedosponumspecies)或酵母菌属(Saccharomycesspecies)引起的真菌感染有效。包括耐氟康唑的新型隐球菌和荚膜组织胞浆菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病(zygomycosis)、镰刀菌病(fusariomycosis)和球孢子菌病coccidioidomycosis)等)也有效。泊沙康唑是一个具有四个手性中心的化合物，现有技术条件下的合成方法都是采用汇聚式合成方法。已经公开报道的泊沙康唑的方法有以下几种：在专利CN94195025.5中报道了1-氯代-2,4-二氟苯乙酮经Witting反应得到2-(2，4-二氟苯基)丙烯醇，再经Sharpless环氧化、亲核取代、缩合、还原等多步反应得到产物泊沙康唑。该方法经过21步最终得到产品。专利中提到多步采用柱层析的方式来对中间体进行分离纯化，不利于工业化生产。专利CN101824009中报道了对甲氧基苯胺与N,N-二(2-卤代基)-4-硝基苯胺为原料，经环合、水解、催化加氢得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪，再缩合得到产物后和氯甲酸苯酯反应得到化合物再次缩合、关环、然后在酸性条件下经过Pd/C催化还原得到泊沙康唑I。该方法在反应过程中多次使用钯碳还原，并在制备泊沙康唑I过程中使用Pd/C；Pd/C加氢的催化氢化反应需要特殊的反应设备，操作过程中危险；并且原料药中，钯的限度为1ppm，要求极高，很难再纯化过程中达到合格限度以下。专利CN102863431中公开了合成泊沙康唑及其中间体的制备方法，在非质子溶剂中，无机碱条件下反应生产的产物化合物II和盐酸进行反应，反应完成后用水稀释，碱性水溶液调节pH值，萃取制得泊沙康唑I粗品；通过该方法反应过程中副产物较多。后处理过程中，会直接降解得到一个约20％的杂质，导致后续要多次纯化才能去除，产率低并且成本高。因此，寻找操作简单、方便、反应步骤少、副产物少、转化率高、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的泊沙康唑的制备方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中泊沙康唑的制备方法操作复杂、反应步骤多、副产物多、转化率不高、总收率低、制得的产品纯度差、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种泊沙康唑的制备方法。本专利技术的制备方法操作简单、方便、反应步骤少、副产物少、转化率高、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化。本专利技术提供了一种泊沙康唑I的制备方法，其包括以下步骤：无机质子酸存在的条件下，将化合物II进行水解反应，得到泊沙康唑I即可；在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸可以为本领域中该类水解反应常规的无机质子酸，优选采用无机质子酸水溶液的形式，所述的无机质子酸水溶液的质量浓度优选20％～40％，例如40％，所述的质量浓度是指无机质子酸的质量占无机质子酸水溶液总质量的百分比。所述的无机质子酸优选氢溴酸。在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸与所述的化合物II的摩尔比值优选2～30，进一步优选5～27，例如27。在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～60℃，例如50℃～60℃。在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的进程可以为采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物II消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选2小时～10小时，进一步优选3小时～5小时，例如3.5小时～4.5小时。所述的泊沙康唑I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、加酯类溶剂、搅拌、过滤、滤饼用有机溶剂溶解，调节pH10-11，有机相水洗、除去溶剂、重结晶得到泊沙康唑I。所述的冷却、搅拌、过滤、水洗、除去溶剂和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的冷却优选冷却至15℃～25℃。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的搅拌的时间优选10分钟～1小时，例如30分钟～1小时。所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的调节pH优选采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，无机碱水溶液的质量浓度优选2％～40％，进一步优选5％～20％，例如10％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的水洗优选采用纯化水，所述的水洗的次数优选1～3次。所述的除去溶剂优选采用减压蒸馏的方式，所述的减压蒸馏的压强优选-0.08～-0.1MPa，所述的减压蒸馏的温度优选40℃～50℃。所述的重结晶采用的溶剂优选酮类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述的酮类溶剂与所述的醇类溶剂的质量比值优选1～10，进一步优选2～6，例如5。所述的酮类溶剂优选丙酮，所述的醇类溶剂优选甲醇。本专利技术制得的泊沙康唑IHPLC纯度达到99.50％以上。在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的化合物II可以WO2011/158248报道的方法合成，例如如下路线：本专利技术还提供了一种泊沙康唑I的纯化方法，其包括以下步骤：将上述方法制得的泊沙康唑I进行重结晶得到纯化后的泊沙康唑I即可；所述的重结晶采用的溶剂为醇类溶剂与水的混合溶剂。在所述泊沙康唑I的纯化方法中，所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的水优选纯化水。所述的醇类溶剂与所述的水的质量比值优选1～2，进一步优选1.1～2，例如1.1或1.4。所述泊沙康唑I的纯化方法优选采用以下步骤：向泊沙康唑I与醇类溶剂形成的溶液中加入水，冷却，得到纯化后的泊沙康唑I即可。在所述泊沙康唑I的纯化方法优选采用的步骤中，所述的“泊沙康唑I与醇类溶剂形成的溶液”的温度优选50℃～60℃。所述的冷却的温度优选15℃～25℃；所述的冷却的时间优选2小时～3小时。本专利技术的纯化方法制得的泊沙康唑I的HPLC纯度达到99.90％以上，手性纯度达到100％。本专利技术中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的制备方法操作简单安全，无需特种设备，无重金属残留，反应副产物少，收率高，制得的产品纯度高(手性纯度大于99.90％；有关物质纯度(HPLC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泊沙康唑I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：无机质子酸存在的条件下，将化合物II进行水解反应，得到泊沙康唑I即可；

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：无机质子酸存在的条件下，将化合物II进行水解反应，得到泊沙康唑I即可；2.如权利要求1所述的泊沙康唑I的制备方法，其特征在于：在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸采用无机质子酸水溶液的形式；和/或，在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸与所述的化合物II的摩尔比值为2～30；和/或，在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的温度为20℃～80℃；和/或，在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的时间为2小时～10小时。3.如权利要求2所述的泊沙康唑I的制备方法，其特征在于：在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸水溶液的质量浓度为20％～40％，所述的质量浓度是指无机质子酸的质量占无机质子酸水溶液总质量的百分比；和/或，在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸为氢溴酸；和/或，在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的无机质子酸与所述的化合物II的摩尔比值为5～27；和/或，在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的温度为40℃～60℃；和/或，在所述的泊沙康唑I的制备方法中，所述的水解反应的时间为3小时～5小时。4.如权利要求1所述的泊沙康唑I的制备方法，其特征在于：所述的泊沙康唑I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、加酯类溶剂、搅拌、过滤、滤饼用有机溶剂溶解，调节pH10-11，有机相水洗、除去溶剂、重结晶得到泊沙康唑I。5.如权利要求4所述的泊沙康唑I的制备方法，其特征在于：所述的冷却为冷却至15℃～25℃；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；和/或，所述的搅拌的时间为10分钟～1小时；和/或，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，所述的调节pH采用无机碱；和/或，所述的水洗采用纯化水；和/或，所述的水洗的次数为1～3次；和/或，所述的除去溶剂采用减压蒸馏的方式；和/或，所述的重结晶采用的溶剂为酮类溶剂和醇类...

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，皮红军，刘振峰，陈健，乔岩河，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31