含有分子的组合物，用于将所述组合物递送到对象的外周神经系统(PNS)和/或中枢神经系统(CNS)中，其中所述组合物通过局部输注施用。
Method for treating peripheral nerve lesion and motor neuron disease
A composition comprising a molecule is used to deliver the composition to the peripheral nervous system (PNS) and / or the central nervous system (CNS) of the subject, wherein the composition is administered by topical infusion.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种治疗周围神经病变以及运动神经元疾病的方法专利技术背景外周神经系统(PNS)由神经和神经元构成，包括外周神经和位于中枢神经系统(CNS)外或从大脑和脊髓延伸到CNS外的神经节。PNS涉及到大量遗传或获得性的神经性疾病，例如腓骨肌萎缩症、糖尿病性、感染性、毒性和药物相关性或免疫相关性神经病变。对那些疾病有效的临床干预非常有限。基因疗法代表了PNS疾病的一种新型治疗策略。然而，有效的PNS转基因仍然对遗传性和获得性周围神经病变的基因疗法而言非常关键。据报道，腺相关病毒(AAV)载体可有效转导背根神经节(DRG)神经元。然而，这需要精细的显微神经外科技术来将AAV递送至DRG(Glatzel等,2000,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97,442-447)Foust等(2008,Hum.Gen.Ther.19,61-70)报道，将AAV血清型8载体系统性地递送至新生小鼠时，AAV可转导背角和后索的神经纤维，这表明有DEG的转导。然而，系统性途径是非特异性的，且需要大量的治疗性基因。Zheng等(2010,Hum.Gen.Ther.21(1),87-97)报道了新生小鼠腹腔注射以及成年小鼠肌肉注射(后肢胫骨前肌和腓肠肌)AAV8转导PNS的能力。在两种情况中，脊髓白质、DRG神经元和外周神经中均找到了有效、长期的转基因。这些结果支持了AAV载体从肌肉向脊髓的逆向转运机制，而不是穿越血脑屏障。然而，肌内递送需要多位点注射且效率较低。Homs等(2011,GeneTherapy18,622-630)报道了坐骨神经注射不同AAV假型(pseudotype)后的趋向性和转导效率。观察到AAV8能特异性转导施旺细胞，从而为外周神经的再生提供了基因治疗策略。然而，神经的局部施用在临床水平不可行，尤其是出于安全原因。Bevan等(2011,Mol.Therapy19(11),1971-80)报道了对任意年龄猕猴的CNS和外周组织静脉注射AAV9载体的有效递送。这为儿科疾病，如脊髓性肌肉萎缩(SMA)，提供了有前景的治疗方案。为了减少外周组织的毒性，尝试了在静脉注射期间对肝脏进行血流阻断。此外，它显示了CSF(脑脊液)注射靶向于运动神经元且限制了向CSF的基因表达。Weismann等(2013,Mol.Therapy21,S147-148)报道了向GM1(神经节苷脂贮积症)小鼠模型静脉内施用(IV注射)AAV9-βgal在CNS有酶表达且随着性别不同而延迟了疾病的发生。WO2010/129021涉及了自补性(sc)AAV载体在治疗神经退行性病变中的用途，例如SMA或ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)。实施例对脑室内和脊髓注射进行了描述。Wang等(2014,HumanMol.Genetics23(3),668-81)报道了鞘内注射AAV(AAVrh10)对ALS的有效RNAi疗法。Dehay等(2012,科技报告2(ScientificReports2))报道通过GFP监测，系统性(IV)(施用)scAAV9从而介导了新生恒河猴的大脑转导。Gray等(2011,分子疗法(MolecularTherapy)19(6),1058-1069)比较了向成年小鼠和非人灵长类神经元和胶质进行的AAV9(ss和sc)静脉递送。WO2009/043936公开了通过外周(例如IV或IM)施用，采用双股自补AAV载体向运动神经元、胶质细胞、脊髓进行的基因递送。此外，近期的综述(Bourdenx等，2014,FrontMolNeurosci.7:50；Murlidharan等.2014,FrontMolNeurosci.7:76；Karda等，2014,FrontMolNeurosci.7:89)列举了采用腺病毒向中枢神经系统(CNS)递送基因的所有这些选择。系统性递送，尤其是IV注射，由于它避免了侵入性大脑外科手术而显得很有前景。此外，仍需对控制转基因表达、细胞特异性和载体优化进行努力。因此，本领域需要对PNS和/或CNS有效、简单、创伤最小化的递送方法。本专利技术满足了该待满足的需求。专利技术概述本专利技术基于的观察结果为：在犬的隐静脉局限性输注AAV8载体一年后，在所输注的坐骨神经检测到大量的所述载体。令人意外的是，目前为止被预见为只能通过肌肉递送且并非用于PNS或CNS疾病的施用途径，对PNS和/或CNS表现出非常有效的递送。定义本文所用术语“一”和“一个”指的是一个或一个以上(例如，至少一个)文中的语法对象。例如，“一元素”指的是一个元素或一个以上的元素。本文所用的“约”指的是一个可测值，例如量、时距等，围绕该具体值±20％或±10％、优选为±5％、更优选为±1％、更为优选的±1％的变化，该变化适用于完成所公开的方法。范围：全文上下，本专利技术的多个方面可通过范围形式进行显现。应理解，范围形式的描述仅为方便和简要起见，而不应当被理解为对本专利技术范围不可改变的限制。因此，对范围的描述应当被认为是具体公开了所有可能的亚范围以及在此范围内个别的数值。例如，对1-6范围的描述应当被认为是具体公开了如1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等的亚范围，以及在该范围中的个别数值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。这无关范围的大小而均为适用。“分离的”指的是从自然状态改变的或移出的。例如，在活的动物体内天然存在的核酸或肽不是“分离的”，但从共存材料或其天然状态中部分或完全分开的相同核酸或肽则是“分离的”。分离的核酸或蛋白可以基本纯化的形式存在，或可在非天然环境中存在，例如在宿主细胞中。在本专利技术的上下文中，采用了以下常见核酸碱基的简写。“A”指的是腺嘌呤，“C”指的是胞嘧啶，“G”指的是鸟嘌呤，“T”指的是胸腺嘧啶，和“U”指的是尿嘧啶。除非另行指出，“编码氨基酸序列的核酸”包括所有互为简并形式以及编码相同氨基酸序列的核酸序列。短语，编码蛋白或RNA的核酸序列还可含有内含子，就如同编码蛋白的某些版本核酸序列中含有一个或多个内含子一样。“编码”指的是多核苷酸中(例如基因、cDNA或mRNA)特定核苷酸序列的固有特性，用于在生物进程中合成具有特定核苷酸序列(如rRNA、tRNA和mRNA)或特定氨基酸序列并具有获自这些序列的生物特性的其它聚合物和大分子的模板。因此，若对应于基因的mRNA转录和翻译在细胞或其它生物系统中产生了蛋白，则该基因编码蛋白。编码链(其核酸序列与mRNA序列相同，通常提供在序列表中)以及非编码链(作为基因或cDNA转录的模板)，可被称为编码该基因或cDNA的蛋白或其它产物。如本文所用，术语“多核苷酸”被定义为核苷酸链。此外，核酸是核苷酸的聚合物。因此，本文所用的核酸以及多核苷酸可以互相替换。本领域技术人员具有常识：核酸是多核苷酸，可以水解为单体“核苷酸”。单体核苷酸可以水解为核苷。如本文所用，多核苷酸包括(但不限于)，本领域中采用任何可用方法获得的所有核酸序列，包括(不限于)：重组方法，如：通过普通克隆技术和PCR等从重组库或细胞基因组获得的核苷酸序列克隆；以及通过合成的方法。如本文所用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白”可互换使用，均指包含了通过肽键共价连接的氨基酸残基的化合物。蛋白或肽必须包含至少两个氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有诊断性或治疗性分子的组合物的用途，用于将所述的分子递送到对象的外周神经系统(PNS)和/或中枢神经系统(CNS)中，其中：‑所述组合物含有腺相关病毒(AAV)载体；‑所述组合物在血管通透性提高的情况下经血管内途径施用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.18 EP 14165329.51.一种含有诊断性或治疗性分子的组合物的用途，用于将所述的分子递送到对象的外周神经系统(PNS)和/或中枢神经系统(CNS)中，其中：-所述组合物含有腺相关病毒(AAV)载体；-所述组合物在血管通透性提高的情况下经血管内途径施用。2.如权利要求1所述组合物的用途，其特征在于，所述组合物在加压下通过血管内施用。3.如权利要求1或2所述组合物的用途，其特征在于，所述组合物通过静脉内注射施用。4.如以上任意权利要求所述组合物的用途，其特征在于，所述组合物施用于所述对象肢体的血管。5.如以上任意权利要求所述组合物的用途，其特征在于，所述分子选自下组：化学分子、蛋白、抗体、核酸序列。6.如以上任意权利要求所述组合物的用途，其特征在于，所述治疗性分子用于治疗外周神经系统(PNS)和/或中枢神经系统(CNS)的疾病。7.如权利要求6所述组合物的用途，其特征在于，所述疾病是周围神经病变或运动神经元疾病。8.如权利要求6或7所述组合物的用途，其特征在于，所述疾病选自下组：腓骨肌萎缩(CMT)症、脊髓性肌萎缩(SMA)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脱髓鞘型CMT(AD-CMT1和CMT4型)、轴索型CMT(AD-CMT2和AR-CMT2型)、中间型CMT(DI-CMT型)、X-相关CMT(D-CMTX和R-CMTX)、CMT“+”、dHMN(AD-HMN、R-HMN、X-HMN型)。9.如以上任意权利要求所述组合物的用途，其特征在于，其中所述AAV载体含有核酸序列。10.如权利要求9所述组合物的用途，其特征在于，所述核酸序列编码PNS和/或CNS疾病相关的治疗性蛋白或其...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·布伊贝洛，M·K·奇尔德斯，
申请(专利权)人：吉尼松公司，韦克福里斯特大学健康科学院，
类型：发明
国别省市：法国,FR
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