舒巴坦钠的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种舒巴坦钠的制备方法，属于β‑内酰胺酶抑制剂合成技术领域。本发明专利技术所述的舒巴坦钠的制备方法，是以6‑氨基青霉烷酸(6‑APA)为原料，在强酸与亚硝酸钠水溶液中反应，然后在铜粉和次磷酸作用下反应，再经氧化和取代反应，制得目标产物舒巴坦钠。本发明专利技术反应过程操作简单，反应步骤少，副产物降低，最终反应收率高，生产废水后处理难度及成本下降，为企业减轻了环保压力，产品生产成本降低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
舒巴坦钠的制备方法
本专利技术涉及一种舒巴坦钠的制备方法，属于β-内酰胺酶抑制剂合成

技术介绍
舒巴坦钠，化学名称：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物。结构式为：舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，最先由美国Pfizer研究室开发，通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用，使其避免被β-内酰胺酶破坏，加强了抗菌活力，适用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织等感染。舒巴坦钠由舒巴坦酸与钠盐成盐后制得，舒巴坦酸合成以6-APA为原料，经重氮化、溴化取代、氧化、还原制得，传统路线主要有两种：第一种是以6-APA为原料在乙酸乙酯相中与亚硝酸钠、溴素在酸性条件下进行重氮化、溴化取代，再经高锰酸钾氧化，用镁粉/锌粉还原制得舒巴坦酸，见路线1；第二种是以6-APA为原料，在二氯甲烷有机相中与亚硝酸钠、溴素在酸性条件下进行重氮化、溴化取代，经高锰酸钾氧化，再采用高压钯碳催化氢取代，制得舒巴坦酸，见路线2。在已报道的合成方法中，舒巴坦酸制备过程中第一步均采用重氮化、溴取代的方法制备溴代青霉烷酸，后续再用氢气或金属还原剂(镁粉、锌粉等)进行还原，存在的问题主要是原材料成本相对较高，副反应多，收率低，生产废水中溴离子含量高，处理成本较高且难于处理，环保压力大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种舒巴坦钠的制备方法，其反应过程操作简单，反应步骤少，副产物降低，最终反应收率高，生产废水后处理难度及成本下降，为企业减轻了环保压力，产品生产成本降低，适合工业化生产。本专利技术所述的舒巴坦钠的制备方法，是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，在强酸与亚硝酸钠水溶液中反应，然后在铜粉和次磷酸作用下反应，再经氧化和取代反应，制得目标产物舒巴坦钠。在强酸与亚硝酸钠水溶液中反应时，温度控制在-10～0℃，反应2～6h。所述的强酸为浓硫酸或者浓盐酸。在铜粉和次磷酸作用下反应时，温度控制在0～10℃，反应1～4h。氧化时所用氧化剂为高锰酸钾，温度控制在0～10℃，氧化2～8h。取代反应所用物质为醋酸钠水溶液，取代反应时温度控制在30～40℃。所述的舒巴坦钠的制备方法，具体包括以下步骤：(1)以6-氨基青霉烷酸为原料，于纯化水中在强酸与亚硝酸钠水溶液作用下反应，然后加入乙醇，在铜粉与次磷酸作用下反应，过滤，有机溶剂萃取，得6,6-二氢青霉烷酸的反应液；(2)在0～5℃下，向步骤(1)所得反应液中加入冰乙酸及3％硫酸溶液，然后分批加入高锰酸钾进行氧化，经双氧水、饱和氯化钠溶液处理，减压蒸馏，过滤，制得舒巴坦酸；(3)将舒巴坦酸溶于有机溶剂中，活性炭脱色后，加入醋酸钠水溶液，萃取成盐，溶媒结晶，过滤，洗涤，真空干燥后制得舒巴坦钠。步骤(1)中，纯化水的加入量为10～15g/g；强酸的加入量为1～3mol/mol；亚硝酸钠水溶液质量分数为10％，加入量为1～3mol/mol；铜粉的加入量为0.1～2mol/mol；次磷酸为质量分数50％次磷酸水溶液，加入量为1～6mol/mol；有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，加入量为10～15ml/g，以上均以6-APA的用量计量。步骤(2)中，冰乙酸的加入量为1～5mol/mol；3％硫酸溶液加入量为0.01～1mol/mol；高锰酸钾加入量为1～3mol/mol；经双氧水处理后，用于萃取水相的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，加入量为5～10ml/g，以上均以6-APA的用量计量。步骤(3)中，有机溶剂为乙醇或丙酮，加入量为5～12ml/g；活性炭加入量为0.03～0.1g/g；以上均以舒巴坦酸的用量计量；舒巴坦酸与醋酸钠的摩尔比为1:1.0～1.1，醋酸钠水溶液的质量分数为40％～50％；溶媒为乙醇或丙酮，加入量为5～10ml/g，以舒巴坦酸的用量计量。具体合成工艺路线如下(路线3)：本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术中原料6-APA经重氮化后用氢取代重氮基脱除氨基，避免采用溴取代再脱溴的传统方法，反应过程操作简单，反应步骤少，副产物降低，最终反应收率高，生产废水后处理难度及成本下降，为企业减轻了环保压力，产品生产成本降低，适合工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明，但其并不限制本专利技术的实施。实施例1(1)在三口瓶中加入纯化水(220ml)，加入98％浓硫酸(12g，0.12mol)，搅拌，降温至-5℃，加入6-APA(21.62g，0.1mol)，搅拌至溶解；滴加10％亚硝酸钠水溶液(82.8g，0.12mol)，控温-7±1℃，滴加2h，滴毕保温1h；保温结束，加入乙酸乙酯(220ml)、乙醇(50ml)、铜粉(1.9g，0.03mol)，滴加50％次磷酸(15.84g，0.12mol)，控温5±1℃，滴加1h，保温搅拌1h；保温结束后过滤，静置，分液，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相；(2)将步骤(1)中有机相降温至5℃，加入冰乙酸(12g，0.2mol)、3％硫酸水溶液(196g，0.06mol)，降温；维持温度在7℃，分批加入高锰酸钾(18.96g，0.12mol)，30min加完，然后保温2h；保温结束后，滴加20％双氧水至溶液变白，静置，分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，静置，分液，减压蒸馏有机相，过滤，真空干燥，得舒巴坦酸(20.99g，0.09mol，收率90％，以6-APA计)。(3)在三口瓶中加入乙醇(90ml)、舒巴坦酸(15g，0.064mol)、活性炭(0.75g)，搅拌溶解，过滤，加入40％醋酸钠溶液(21.76g，0.064mol)，控温35℃，搅拌1h，滴加乙醇(90ml)析晶，养晶30min，过滤，用乙醇淋洗，真空干燥，得舒巴坦钠(15.31g，0.06mol，收率93.7％)。实施例2(1)在三口瓶中加入纯化水(320ml)，加入98％浓硫酸(30g，0.3mol)，搅拌，降温至-5℃，加入6-APA(21.62g，0.1mol)，搅拌至溶解；滴加10％亚硝酸钠水溶液(207g，0.3mol)，控温-2±1℃，滴加2h，滴毕保温4h；保温结束，加入乙酸乙酯(320ml)、乙醇(50ml)、铜粉(9.53g，0.15mol)，滴加50％次磷酸(66g，0.5mol)，控温7℃，滴加1h，保温搅拌3h；保温结束后过滤，静置，分液，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相；(2)将步骤(1)中有机相降温至5℃，加入冰乙酸(30g，0.5mol)、3％硫酸水溶液(326.6g，0.1mol)，降温；维持温度在8℃，分批加入高锰酸钾(47.4g，0.3mol)，30min加完，然后保温2h；保温结束后，滴加20％双氧水至溶液变白，静置，分液，用乙酸乙酯210ml萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，静置，分液，减压蒸馏有机相，过滤，真空干燥，得舒巴坦酸(21.22g，0.091mol，收率91％，以6-APA计)。(3)在三口瓶中加入丙酮(200ml)、舒巴坦酸(20g，0.086mol)、活性炭(2g)，搅拌溶解，过滤，加入40％醋酸钠溶液(32.16g，0.066mol)，控温40℃，搅拌1h，滴加丙酮(200ml)析晶，养晶30m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：以6‑氨基青霉烷酸为原料，在强酸与亚硝酸钠水溶液中反应，然后在铜粉和次磷酸作用下反应，再经氧化和取代反应，制得目标产物舒巴坦钠。

【技术特征摘要】
1.一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：以6-氨基青霉烷酸为原料，在强酸与亚硝酸钠水溶液中反应，然后在铜粉和次磷酸作用下反应，再经氧化和取代反应，制得目标产物舒巴坦钠。2.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：在强酸与亚硝酸钠水溶液中反应时，温度控制在-10～0℃，反应2～6h。3.根据权利要求1或2所述的舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：强酸为浓硫酸或者浓盐酸。4.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：在铜粉和次磷酸作用下反应时，温度控制在0～10℃，反应1～4h。5.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：氧化时所用氧化剂为高锰酸钾，温度控制在0～10℃，氧化2～8h。6.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：取代反应所用物质为醋酸钠水溶液，取代反应时温度控制在30～40℃。7.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以6-氨基青霉烷酸为原料，于纯化水中在强酸与亚硝酸钠水溶液作用下反应，然后加入乙醇，在铜粉与次磷酸作用下反应，过滤，有机溶剂萃取，得6,6-二氢青霉烷酸的反应液；(2)在0～5℃下，向步骤(1)所得反应液中加入冰乙酸及3％硫酸溶液，然后分批加入高锰酸钾进行氧化，经双氧水、饱和氯化钠溶液处理，减压蒸馏，过滤，制得舒巴坦酸；(3)将舒巴坦...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐锋，张立明，刘成学，
申请(专利权)人：淄博鑫泉医药技术服务有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37