本发明专利技术涉及结合ＩＬ－４受体的抗体、该抗体的片段、突变蛋白和衍生物、编码这些抗体、片段、突变蛋白和衍生物的核酸，和制备和使用这些抗体、片段、突变蛋白、衍生物和核酸的方法。用于治疗由白细胞介素４诱导的医学疾病的方法包括给罹患该疾病的患者施用ＩＬ－４受体结合抗体、或ＩＬ－４受体结合抗体的ＩＬ－４受体结合片段、突变蛋白或衍生物。此处提供的特定抗体包括人单克隆抗体。某些抗体同时抑制ＩＬ－４诱导的和ＩＬ－１３诱导的生物学活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用相关申请本申请要求2003年11月7日提交的美国临时申请号60/518,166的利益。
技术介绍
白细胞介素-4(IL-4)，过去称为B细胞刺激因子或BSF-1，最初发现其特征在于响应低浓度的针对表面免疫球蛋白的抗体而刺激B细胞的增殖的能力。已显示IL-4具有非常广谱的生物学活性，包括对T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞的的生长共刺激。此外，IL-4刺激几种IL-2和IL-3依赖性细胞系的增殖，诱导静息B细胞上的II类主要组织相容性复合分子的表达，和增加经刺激的B细胞的IgE和IgG1同种型的分泌。IL-4与TH2型免疫应答关联，其是由TH2细胞分泌的一种细胞因子。已鉴定和表征了鼠科动物和人IL-4，包括IL-4 cDNA的克隆和核苷酸以及被编码的氨基酸序列的确定。参见Yokota等人，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 835894；Noma等人，1986，Nature 319640；Grabstein等人，1986，J.Exp.Med.1631405；和美国专利5,017,691。IL-4结合特定的细胞表面受体，这产生向细胞例如各种免疫效应细胞的生物学信号转导。在Mosley等人，1989，Cell 59335-48，(murineIL-4R)；Idzerda等人，1990，J.Exp.Med.171861-73，(human IL-4R)；和美国专利5,599,905中描述了IL-4受体、DNA和氨基酸序列信息。这些出版物中描述的IL-4受体有时被称为IL-4Rα。已报导，其他蛋白与一些细胞类型上的IL-4Rα关联，据报导所述蛋白是多亚基IL-4受体复合物的组分。一种这样的亚基是IL-2Rγ，也称作IL-2Rγc。参见Sato等人，1994，Current Opinion in CellBiology，6174-79中的对IL-4R复合物的描述。也已报导IL-4Rα是某些多亚基IL-13受体复合物的组分。参见，Zurawski等人，1995，J.Biol.Chem.27013869；de Vries，1998，J.Allergy Clin.Immunol.102165；和Callard等人，1996，Immunology Today，17108。IL-4涉及参与许多病症，其中的例子是过敏症和哮喘症。专利技术简述本专利技术提供了涉及新的IL-4R拮抗剂，特别是结合IL-4Rα的抗体和抗体衍物的方法和组合物。在一个方面，本专利技术提供了抗体，其中轻链可变区包含与SEQ ID NO4不同的氨基酸序列，其不同仅在于至少一个选自S28T、S30N、S30G、S31N、S32D、S32N、A52T、S54Y、T57P、T57S、G93D、S94H、S94R、P96A、P97G和T99M的氨基酸替代，和任选地一个或多个选自E1D、L4M、S7T、G9A、K40R、F50Y、S68F、S77T、V86I、K105R、V106L和E107D的氨基酸替代，和/或重链可变区包含与SEQ ID NO16不同的氨基酸序列，其不同仅在于至少一个选自N58S、Y101W、F102Y、D103T、D103N、D103P、Y104H、Y104N、Y104W和Y104R的氨基酸替代，和任选地一个或多个选自Q6E、H13Q、G24A、R86S和M90T的氨基酸替代，其中所述抗体结合IL-4受体α。在一个实施方案中，轻链CDR1包含选自SEQ ID NO6的残基24-35、SEQ ID NO8的残基24-35、SEQ ID NO10的残基24-35、SEQ ID NO12的残基24-35和SEQ ID NO14的残基24-35的序列，轻链CDR2包含选自SEQ ID NO4的残基51-57、SEQ ID NO6的残基51-57、SEQ ID NO10的残基51-57、SEQ ID NO12的残基51-57的序列，轻链CDR3包含选自SEQ ID NO4的残基90-99、SEQ IDNO6的残基90-99、SEQ ID NO8的残基90-99、SEQ ID NO14的残基90-99的序列，重链CDR1包含SEQ ID NO16的残基31-35的序列，重链CDR2包含选自SEQ ID NO16的残基50-65、SEQ ID NO18的残基50-65的序列，和/或重链CDR3包含选自SEQ ID NO16的残基98-104、SEQ ID NO18的残基98-104、SEQ ID NO20的残基98-104、SEQ ID NO22的残基98-104、SEQ ID NO24的残基98-104、SEQ IDNO26的残基98-104、SEQ ID NO30的残基98-104和SEQ ID NO34的残基98-104的序列。在另一个实施方案中，轻链FR1包含选自SEQID NO4的残基1-23、SEQ ID NO10的残基1-23、SEQ ID NO12的残基1-23和SEQ ID NO14的残基1-23的序列，轻链FR2包含选自SEQ ID NO4的残基36-50和SEQ ID NO14的残基36-50的序列，轻链FR3包含选自SEQ ID NO4的残基58-89、SEQ ID NO10的残基58-89和SEQ ID NO12的残基58-89的序列，轻链FR4包含选自SEQ IDNO4的残基100-109、SEQ ID NO8的残基100-109和SEQ ID NO12的残基100-109的序列，重链FR1包含选自SEQ ID NO16的残基1-30和SEQ ID NO42的残基1-30的序列，重链FR2包含SEQ ID NO16的残基1-30的序列，重链FR3包含选自SEQ ID NO16的残基66-97、SEQ ID NO18的残基66-97和SEQ ID NO42的残基66-97的序列，和/或重链FR4包含SEQ ID NO16的105-115残基的序列。在另一个方面，本专利技术提供了这样的抗体，即其包含包含与选自SEQ ID NO4、6、8、10、12和14的序列具有至少80％的同一性的轻链可变结构域，条件是所述轻链可变结构域不包含SEQ ID NO4的序列，和/或包含与选自SEQ ID NO16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60和62的序列具有至少80％的同一性的重链可变结构域，条件是所述重链可变结构域不包含SEQ ID NO16的序列，其中所述抗体结合IL-4受体α。在一个实施方案中，所述轻链可变结构域包含与选自SEQ ID NO4、6、8、10、12和14的序列具有至少85％同一性的序列，和/或重链可变结构域包含与选自SEQ ID NO16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60和62的序列具有至少85％同一性的序列。在另一个实施方案中，所述轻链可变结构域包含与选自SEQ ID NO4、6、8、10、12和14的序列具有至少90％的同一性的序列，和/或所述重链可变结构域包含与选自SEQ ID NO16、18、20、本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的抗体，其包含 ａ）包含选自下列序列的氨基酸序列的轻链可变结构域： ｉ）和选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、６、８、１０、１２和１４的序列具有至少８０％同一性的序列， ｉｉ）选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、６、８、１０、１２和１４的序列的至少１５个连续氨基酸的序列， ｉｉｉ）由与选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、５、７、９、１１和１３的核苷酸序列具有至少８０％同一性的核苷酸序列编码的序列，和 ｉｖ）由在中度严紧条件下与选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、５、７、９、１１和１３的核苷酸序列的互补序列杂交的核苷酸序列编码的序列， 或 ｂ）包含选自下列序列的氨基酸序列的重链可变结构域： ｉ）与选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０和６２的序列具有至少８０％同一性的序列， ｉｉ）选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０和６２的序列的至少１５个连续氨基酸的序列， ｉｉｉ）由与选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９和６１的核苷酸序列具有至少８０％同一性的核苷酸序列编码的序列，和 ｉｖ）由在中度严紧条件下与选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９和６１的核苷酸序列的互补序列杂交的核苷酸序列编码的序列， 或 ｃ）ａ）的所述轻链可变结构域和ｂ）的所述重链可变结构域，条件是所述抗体不同时包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７或ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９的轻链可变结构域氨基酸序列和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６或ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８的重链可变结构域氨基酸序列， 其中所述抗体可结合人ＩＬ－４受体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PJ卡特，H周，
申请(专利权)人：伊姆尼斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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