The invention relates to a preparation method of a 8 8 oxygen furan acid methyl ester. The method is as follows: adding octanedioic acid and acetic anhydride to the reaction flask, after completely heating reaction, vacuum evaporation to eliminate solvent and by-product from ring two ring two Xin Xin anhydride; maleic anhydride and furan were reacted in the presence of catalyst, reaction after filtration to remove octanedioic acid, organic solvent and spin dry alkaline solution is added. Solid dissolved; after solvent extraction purification, acidification of aqueous extract of 8 furan 8 oxygen acid; and finally esterified by methanol 8 furan 8 oxygen acid methyl ester. The invention simplifies the synthesis of the target product, improve the total yield, the use of environmentally unfriendly reagents to. The utility model has the advantages of low cost, high yield, simple operation, suitability for industrial production, etc..
【技术实现步骤摘要】
一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法
本专利技术涉及一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法,特别涉及一种以辛二酸为起始原料经环辛二酸酐制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法。
技术介绍
米索前列醇是一种合成前列素E1类似物,也是第一个被批准作为因服用非甾类抗炎药物所引起的胃溃疡的预防药物,与米非司酮合用还可以终止早期妊娠。该原料药目前由中间体8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯还原、重排后再与烯基卤代烷格式试剂经迈克尔加成反应得到。在本专利技术给出之前,米索前列醇的关键中间体,8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法主要有以下几种:1)Eur.J.Org.Chem.1999,2655-2662.报道了以辛二酸为起始原料,首先发生酯化反应定量生成辛二酸二甲酯,接着在脂肪酶PPL的作用下得到辛二酸单甲酯,然后与呋喃发生傅克反应,得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。反应路线如下:该方法路线较长,且在合成过程中需要使用酶促水解反应,过程中需要严格控制反应的PH值,操作难度较大。且在活化羧基阶段需要使用高毒的四氯化碳做溶剂,易对环境产生较大污染。2)Int.Appl.,2001070675报道了以8-碘辛酸酯为原料,与锌和氰化亚铜作用,得到相应的锌铜试剂,最后与呋喃甲酰氯反应得到目标产物。反应路线如下:该方法使用的原料昂贵,操作繁琐,条件苛刻,且反应过程使用到氰化亚铜有剧毒,也不适合工业化生产。3)本课题组之前也报了一种以辛二酸为起始原料制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法(CN105646403A)。以辛二酸为原料,高产率的制得辛二酰氯,并在路易斯酸的催化下与呋喃高效的发生 ...
【技术保护点】
一种8‑呋喃‑8‑氧代辛酸甲酯的制备方法,其特征在于包括如下步骤:1)辛二酸在乙酸酐中回流2‑3小时进行分子内环化反应,再减压蒸馏得环辛二酸酐;2)将步骤1)得到的环辛二酸酐与呋喃或呋喃锂加入有机溶剂A中,在催化剂存在下在‑30~40℃进行反应,反应结束之后,过滤除去辛二酸,旋干有机溶剂并加入碱性溶液使固体充分溶解,之后加入有机溶剂B萃取除杂,分液后调水相PH至酸性并用有机溶剂C萃取,合并有机层,干燥、旋干得到8‑呋喃‑8‑氧代辛酸;3)将步骤2)得到的8‑呋喃‑8‑氧代辛酸和催化剂A在甲醇中进行甲酯化反应,回流1‑2小时之后加入有机溶剂D,经过水洗、干燥、旋蒸后得淡黄色油状液体8‑呋喃‑8‑氧代辛酸甲酯。
【技术特征摘要】
1.一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法,其特征在于包括如下步骤:1)辛二酸在乙酸酐中回流2-3小时进行分子内环化反应,再减压蒸馏得环辛二酸酐;2)将步骤1)得到的环辛二酸酐与呋喃或呋喃锂加入有机溶剂A中,在催化剂存在下在-30~40℃进行反应,反应结束之后,过滤除去辛二酸,旋干有机溶剂并加入碱性溶液使固体充分溶解,之后加入有机溶剂B萃取除杂,分液后调水相PH至酸性并用有机溶剂C萃取,合并有机层,干燥、旋干得到8-呋喃-8-氧代辛酸;3)将步骤2)得到的8-呋喃-8-氧代辛酸和催化剂A在甲醇中进行甲酯化反应,回流1-2小时之后加入有机溶剂D,经过水洗、干燥、旋蒸后得淡黄色油状液体8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。2.根据权利要求1所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法,其特征在于步骤1)中得到的环辛二酸酐直接进行下一步反应,或用乙腈重结晶后再进行下一步反应,辛二酸的质量和醋酸酐的体积比为1:1~3g/mL,优选为1:2g/mL。3.根据权利要求1所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法,其特征在于步骤2)采用呋喃反应时,反应温度为20-40℃,呋喃为环辛二酸酐的0.5-1.5当量;采用呋喃锂反应时,反应温度为-30-0℃,呋喃锂为环辛二酸酐的1.5-3当量。4.根据权利要求1所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的制备方法,其特征在于步骤2)中的催化剂为氯化铝、三氟化硼乙醚、沸石、氯化锌或三氟甲磺酸盐,催化剂为氯化铝、三氟化硼乙醚、沸石、氯化锌时,其投料量为环辛二酸酐的0.1-1.5当量,催化剂为三氟甲磺酸盐时,其投料量为环辛二酸酐的0.01-0.2当量,三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸镝或三氟甲磺酸镁,催化剂优选为氯化锌和三氟化硼乙醚。5.根据权利要求1所述的一种8-呋喃-8-氧代辛...
【专利技术属性】
技术研发人员:姜昕鹏,李贵洲,黄兴,朱伟杰,俞传明,苏为科,
申请(专利权)人:浙江工业大学,
类型:发明
国别省市:浙江,33
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