本发明专利技术公开了一种具有５α－还原酶抑制活性的甾体化合物的结构及其制备方法，属于药物化学领域。所述的甾体化合物具有右式结构，其中Ｒ↓［１］为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基和苄基中的一种；Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷酰基，苄基，取代苄基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基中的一种。以雄烯二酮为原料，通过氧化开环形成５，１７－羰基－Ａ－失碳－３，５－开裂－雄甾烷－３－羧酸，再进一步环合肟化获得中间体３－羰基－４－氮杂－５－雄甾烯－１７－肟与３－羰基－４－甲基－４－氮杂－５－雄甾烯－１７－肟，再与卤代烃或酰氯制备上述甾体化合物。本发明专利技术的优点在于原料雄烯二酮低廉易得，工艺简单，制得的产物具有５α－还原酶抑制活性，用于制备５α－还原酶抑制剂，适用缓解或治疗由于ＤＨＴ过量而引起的相关疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物的结构及其制备方法，该技术属于药物化学领域。
技术介绍
类固醇5α还原酶是定位于靶细胞微粒体上的膜蛋白，依赖还原辅酶II(NADPH)作为供氢体，催化还原一系列类固醇底物如睾酮、17α-羟基黄体酮、雄甾烯二酮等。在催化还原雄激素睾酮转变为活性更强的雄激素二氢睾酮的过程中，5α-还原酶起着关键作用。它可将睾酮的4，5位不饱和双键还原，并使C-5位上的氢保持α构型。T及其还原代谢物DHT是维持男性显性特征和性成熟的本质男性激素，占男性体内激素的80％左右，其中DHT被认为是体内作用最强的雄激素。T进入靶细胞后，经5α还原酶还原为DHT，DHT进入细胞核后，与核雄激素受体蛋白结合，激发DNA序列的转录，产生mRNA，随着mRNA水平的升高，导致蛋白质的合成，这些蛋白质包括酶受体和分泌因子，它们接着引发性激素效应，继而调节细胞的功能、生长与分化。如果体内DHT含量过高将会导致机体紊乱，内分泌失调，是许多内分泌疾病的病因，会产生诸如前列腺癌PC(prostatic cancer)、良性前列腺增生BPH(benign prostatic hyperplasia)、粉刺、女性多毛症、男性秃顶等常见病。随着老年化社会的来临，良性前列腺增生BPH等雄激素依赖性疾病越来越受到人们的普遍重视。由于这些疾病是由体内过量DHT引起的，因此，近年来治疗这类疾病的方法通常采用5α还原酶抑制剂，抑制T→DHT过程的发生。T与5α-还原酶和它的辅酶NADPH形成的复合物(E-NADPH)结合，在5α-还原酶催化还原作用下，依赖还原辅酶II(NADPH)作为供氢体，T被还原为DHT。如果有某种抑制剂(Inhibitor)存在，由于抑制剂的结构和T类似，抑制剂同样也可以与复合物机结合，这样抑制剂就与T相互竞争与复合物结合，从而减少了T向DHT的转化，因而降低了体内DHT的含量，这就缓解了体内由于DHT含量过高引起的种种疾病。最早发现具有5α-还原酶抑制活性的化合物是Brooks等于1981年合成的4-MA，然而它也能抑制3-β羟基甾体脱氢酶并对肝脏具有毒性而未被临床采用。随后，人们通过结构设计与高通量筛选，获得了多种具有5α-还原酶抑制活性的甾体或非甾体化合物，其中非那雄胺于1988年获FDA批准，是最早合成的5α-还原酶抑制剂并应用于临床治疗良性前列腺增生。目前为止，已经有几个甾体药物进入I期和II期临床，包括非那雄胺、度他雄胺和爱普列特。其中，非那雄胺(Finasteride)能抑制血浆70％双氢睾酮的产生，能抑制前列腺组织中85-95％的双氢睾酮，对于前列腺体积大于30mL的患者治疗效果较明显，并可用于治疗男性型脱发等疾病。然而其IC50仅为52nM，临床应用还表现出性欲减退、性功能障碍、精液量减少等不良反应。度他雄胺(Dutasteride)被认为是一个更为有效的5α-还原酶双重抑制剂，比非那甾胺更能有效地减少患者血浆中的DHT浓度，目前治疗BPH研究已进入III期临床，治疗男性秃发的研究已进入II期临床。爱普列特(Epristeride)是一种新型非竞争性5α-还原酶抑制剂，可使前列腺腺体内及血清中DHT水平降低，而不影响血清中睾酮水平，并使前列腺体积明显缩小，抑制睾酮向双氢睾酮转化，降低前列腺组织内双氢睾酮含量，从而缩小前列腺体积，降低排尿阻力，达到改善良性前列腺增生(BPH)患者排尿困难症状的目的，目前已经进入IV期临床实验。但是，这些药物起效都价较慢，而且都产生对生殖系统的毒副作用，因此一种新的5α-还原酶抑制剂仍是人们寻求的方向。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物的结构及其制备方法，该类化合物具有5α还原酶抑制活性，可用于制备5α还原酶抑制剂。本专利技术是通过下述技术方案加以实现的，一种具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物，其特征在于结构式如下 其中R1为氢，C1-C5的烷基和苄基中的一种；R2为C1-C8的烷基，C1-C8的烷酰基，苄基，取代苄基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基中的一种。上述具有5α-还原酶抑制活性的甾体化合物包括以下化合物3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-丙基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-丁基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-异戊基醚；3-羰基-4-异戊基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-异戊基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对甲氧基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对硝基苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对氯苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-邻溴苄基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-己酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-邻溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-异戊酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-己酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-对硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟 N-O-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有５α－还原酶抑制活性的甾体化合物，其特征在于结构式如下：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］为：氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基和苄基中的一种；Ｒ↓［２］为：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷酰基，苄基，取代 苄基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基中的一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘东志，杨雄文，周雪琴，李爱军，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。