一种甾体类肌松药物及其同类化合物的制备方法，其特征在于：以式Ⅱ化合物为起始原料，在不同浓度的稀酸与反应溶剂中或单一不同浓度的稀酸中，选择性水解式Ⅱ化合物的３位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，即得甾体类肌松药物及其同类化合物Ⅰ； ＊＊＊ 其中：Ｒ１＝－ＣＨ２－，－Ｏ－；Ｒ２＝－ＣｎＨ２ｎ－，ｎ＝１，２；Ｒ３＝－ＣＨ３，－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，属于药物化学的
技术介绍
甾体类肌松药物属非去极化型神经肌肉阻断剂，现已取代传统肌松药物作为大手术的首选药物。罗库溴铵(Rocuronium Bromide)便是一起效迅速，中时效的非去极化肌松药物。USP4894369描述了式I化合物的两种制备方法。第一种方法的反应式如下 由于式III化合物较难制备，即在20倍溶剂中，采用1.12～1.13摩尔当量的酰化剂选择性酰化，再通过碱性氧化铝柱层析得到；而式III化合物和溴化剂成盐反应后，也需通过碱性氧化铝柱层析得产品。第二种方法，其反应式如下 式II化合物在30倍水中，于室温下水解反应14天，蒸馏浓缩至干，加甲苯带尽水，把甲苯浓缩至尽，再通过碱性氧化铝柱层析得产品。USP2005/0159398A1描述了对USP4894369第一种方法的改进，采用在溶剂中选择性酰化，用稀酸选择性水解副产物双酰化物的3位酰基，后经2次重结晶得高纯度的式III化合物，但收率较低；再和溴化剂成盐得式I化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种更方便有效的，本专利技术在USP4894369第二种方法的基础上加以改进，以式II化合物为原料，采用稀酸选择性水解，无需通过柱层析，就可得到高纯度的式I化合物，其操作简便，且收率较高。本专利技术是这样实现的以式II化合物为起始原料，在不同浓度的稀酸与反应溶剂中或单一不同浓度的稀酸中，选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，即得甾体类肌松药物及其同类化合物I。 其中R1＝-CH2-，-O-；R2＝-CnH2n-(n＝1，2)；R3＝-CH3，-CH2CH＝CH2。每摩尔当量的式II化合物使用2～12摩尔当量的浓度为9～27％的稀酸。所用的稀酸为无机酸；无机酸为氢溴酸、盐酸或硫酸。所述的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。所述的惰性且与水不互溶的提取溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。所述水解反应温度为25～50℃，反应时间为2～15小时。反应结束后，为避免弱碱中和时造成17位酰基的水解，中和过程采取在2～5℃温度下，用碳酸氢钠、碳酸氢钾或氨水等弱碱水溶液中和，调PH值至7～8；中和后的水层及时用提取溶剂多次提取产品。下表为本专利技术方法与现有技术效果的比较 注收率＝罗库溴铵产量/乙酰罗库溴铵投料量*100％提高收率＝(罗库溴铵产量-对照罗库溴铵产量)/对照罗库溴铵产量*100％提高纯度＝(罗库溴铵纯度-对照罗库溴铵纯度)/对照罗库溴铵纯度*100％由此可见与现有技术相比，本专利技术方法是在无机稀酸的催化作用下，选择性水解反应较快，缩短了反应时间，对式II化合物的3位酰基选择性较好，减少了17位酰基的水解，只需用溶剂提取产品，无需通过柱层析，操作简便；所得式I化合物(如罗库溴铵)的HPLC百分面积纯度可达98.5％，产品的收率可达70％左右；实现了对现有技术的改进和优化。具体实施例方式实施例11--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml二氯甲烷中，加入18％氢溴酸9ml，搅拌下，加热，至40℃反应4.5小时；然后，冷却至2℃，加入经预冷的5～10％碳酸氢钠水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.2g，HPLC百分面积纯度98.7％。实施例21--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在9％氢溴酸9ml中，搅拌下，于25℃反应15小时；然后，加入30ml二氯甲烷，冷却至2℃，加入经预冷的2～5％氨水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量1.95g，HPLC百分面积纯度98.5％。实施例31--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml丙酮中，加入27％氢溴酸15ml，搅拌下，加热，至50℃反应2小时；然后，加入30ml三氯甲烷，冷却至5℃，加入经预冷的10～15％碳酸氢钾水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用三氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.1g，HPLC百分面积纯度98.5％。实施例41--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml二氯甲烷中，加入12％盐酸9ml，搅拌下，加热，至40℃反应4.5小时；然后，冷却至3℃，加入经预冷的5～10％碳酸氢钠水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.0g，HPLC百分面积纯度98.8％。实施例51--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(罗库溴铵)的制备将3.0g 1--1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物(乙酰罗库溴铵)溶解在30ml二氯甲烷中，加入15％硫酸9ml，搅拌下，加热，至35℃反应4.5小时；然后，冷却至3℃，加入经预冷的10～15％碳酸氢钾水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，把产品提取出来，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得罗库溴铵产量2.1g，HPLC百分面积纯度98.6％。实施例61--1-甲基哌啶溴化物的制备将3.0g 1--1-甲基哌啶溴化物(维库溴铵Vecuronium Bromide)溶解在30ml二氯甲烷中，加入15％氢溴酸9ml，搅拌下，加热，至40℃反应4小时；然后，冷却至2℃，加入经预冷的5～10％碳酸氢钠水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用二氯甲烷多次提取，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得1--1-甲基哌啶溴化物产量1.9g，HPLC百分面积纯度98.4％。实施例71--1-甲基哌啶溴化物的制备将3.0g 1--1-甲基哌啶溴化物(维库溴铵Vecuronium Bromide)溶解在30ml三氯甲烷中，加入12％盐酸9ml，搅拌下，加热，至35℃反应4.5小时；然后，冷却至5℃，加入经预冷的10～15％碳酸氢钾水溶液中和，使PH值为7～8，适时静置，分层；水层用三氯甲烷多次提取，合并提取溶液，用无水硫酸钠脱水至净。于40℃以下减压浓缩至干，得1--1-甲基哌啶溴化物产量1.8g，HPLC百分面积纯度98.2％。权利要求1.一种，其特征在于以式II化合物为起始原料，在不同浓度的稀酸与反应溶剂中或单一不同浓度的稀酸中，选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，即得甾体类肌松药物及其同类化合物I； 其中R1＝-CH2-，-O-；R2＝-CnH2n-，n＝1，2；本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱秀燕，方伟明，徐顺广，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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