19-脱氧糖苷配基猎神霉素结晶无水钠盐的制备方法技术

本发明专利技术是关于采用从无水二氯甲烷与己烷的混和溶液中沉淀的方法来制备１９－－脱糖苷配基猎神霉素的结晶无水钠盐的方法．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
塞尔默(Celmer)等人在美国专利No.4，431，801中及韦斯特莱(Westley)等人在抗生素学报(J.Antibiotics)37，813(1984)中叙述过19-脱氧糖苷配基猎神霉素是一种离子载体的抗生素。该化合物对治疗球虫病、肠炎、猪痢疾及泰累尔氏梨浆虫病是有效的，同时对于促进家禽及反应类动物的生长也是有效的。该合物的化学结构式为 19-脱氧糖苷配基猎神霉素是以钠盐形式以霍耳斯特德氏链霉菌ATCC31812中分离出来的，其纯度以生物活性为基准可达到90%左右。该盐可用许多不同的溶剂来进行重结晶，加以提纯。如果重结晶时不考虑溶剂的纯度，则该盐将结晶成水合物。虽然采用高性能液相色谱分析法测试重结晶的产品时，结果表明其纯度较高，但是如果用X射线和示差扫描量热计来测试，则发现该产品的晶粒是不均匀的，熔点也是可变的。如果将结晶水合物进行真空干燥，则会得到非结晶的固体。再者，如果在重结晶时用了某些有机溶剂，则会得到非结晶和吸湿的水合物。 因此，迄今为止，人们很清楚，19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐的物理形态的特点是不适用于制备药物，因为这些特点使得药剂配制成为困难的作业。再者，由于该盐缺乏固定的特性，诸如熔点、晶体结构、示差扫描量热数据等，使得19-脱氧糖苷猎配基猎神霉素钠盐纯度的测定工作变成如果不是不可能的话，也是报其困难的。 现已发现，采用下述步骤可以制得19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐的稳定的无水的结晶体。这些步骤是将含水量少于0.05%的19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐的二氯甲烷溶液浓缩直至开始出现结晶为止;b)将等体积的无水己烷加入到上述所得的浆液中，经过滤后，将固体部分进行干燥。 本方法的特点是二氯甲烷的浓缩是在大气压下加热至沸点以上进行的。 19-脱氧糖苷配基猎神霉素的结晶无水钠盐也是本专利技术的一部分。 本专利技术中的方法包括几个步骤首先是将无水的19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐的进行浓缩，直到上述钠盐开始出现结晶为止。 由于在有机溶剂中19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐具有亲水性，通常结晶成单水合物，因此19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐的二氯甲烷溶液必须是无水的。所以为获得此种无水状态的钠盐结晶必须相应地使用含水量少于0.05%水的二氯甲烷.19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐溶液。从二氯甲烷-19-脱气糖苷配基猎神霉素钠盐溶液中除去水份的方法很多，如用硫酸钠、硫酸镁等化学干燥剂来进行干燥处理;也可采用其它一些干燥方法，如采用分子筛进行干燥，或采用共沸蒸馏除去残留水份等。 浓缩二氯甲烷时采用常压加热比较好。热量供应必须充足以便使溶剂沸腾。也可采用其它浓缩方法，例如在无湿气的系统中注入惰性气体流，在室温下进行蒸发，或者在真空条件下于低于溶剂沸点的温度进行浓缩。 当19-脱氧糖苷配基猎神霉素的钠盐开始从二氯甲烷中结晶出来时，就进行第二个步骤。此时可将己烷加入剂上述浆液或混合物中，以保证可以从二氯甲烷中尽可能完全回收所需的产品。并且还发现己烷不仅有助于产品在二氯甲烷中形成结晶，而且不会影响浓缩二氯甲烷溶液过程中开始形成的结晶体的类型。还须指出，所用的己烷也必须是无水的，或者说含水是必须低于0.05%，才能用上文所提到的几种干燥技术中的任意一种方法来进行干燥。 己烷的用量要求不严格，只要有足够的量以便保证有尽可能多的19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐从溶剂混合体中结晶出来即可。但至少需用与结晶开始出现后的二氯甲烷相同的体积，以便使所需产品的回收能顺利进行。用量过少则使回收率降低，然而用量过多则未必非常有利。 结晶后，将产品过滤并干燥。过滤时应最低限度地减少吸在过滤过固体上的空气的量。以避免过量的水凝结在过滤过的产品上。在干燥的氮气保护下进行过滤也可以使滤饼避免含水过多。经过滤后的己烷湿的产品可于常压下在干燥炉中进行干燥。如在真空情况下加温则会更有效。 所得的结晶体为易碎的，体积比较大的棒状物，因而易于研磨。对过滤后的固体进行卡尔.费歇尔(Karlf Fisher)水份测量表明它们含有大约0.2至0.7%左右的水。该结晶体的熔点极为准确，在示差扫描量热计中，它们显示出单一的准确的吸热反应。 下例几个实例只是为本专利技术而提供进一步的说明。 实例1 在含有23.5升的二氯甲烷与，1960克19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐的溶液中加入1.2公斤的4A型分子筛，将所得的混合物在室温下搅拌一小时，然后将该混合物通过2号沃特曼(Whatman)纸和784克的硅藻土进行过滤。而该硅藻土-筛块则用8升的二氯甲烷洗涤。将滤液及洗涤液合并，在常压下以蒸汽浴温度进行浓缩至大约为3.8升，此时晶状沉淀开始形成。再蒸出500毫升溶剂，撤去水浴停止加热，在搅拌下稳定地连续加入11升的己烷。经一小时搅拌后，过滤该混合物的结晶产品，用8升的无水己烷进行冲洗，然后在50℃及1毫米水银柱的真空下进行干燥，可得1566克(产率为90.6%)的产品，熔点为215.5°-217.5℃，含水量为0.24%(卡费KF)及示差扫描量热计(DSC)示数为225.88℃(吸热9.75卡/克)。 实例2 将10克19-脱氧糖苷配基猎神霉素钠盐(活度88.2%)溶解在100毫升的二氯甲烷中，再加入7克的4A型分子筛。经一小时搅拌之后，将混合物通过4克硅藻土加以过滤，残渣用50毫升二氯甲烷洗涤，将洗涤液及过滤液混合起来并在汽浴下浓缩至20至25毫升，此时，产品结晶。撤去加热水浴，加入60毫升的无水己烷于此浆液中。将此混合液搅拌2.4小时后，进行过滤，并用50毫升无水己烷洗涤然后在3毫米水银柱的真空及50℃温度下进行干燥，可得7.8克产品(产率为88.3%)，熔点为216.5°至218℃，含水量为0.68%(KF)及DSC225.04℃。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式１所示的化合物的结晶的、无水钠盐的方法：＊＊＊其特征在于：该方法包括下列步骤：ａ）将含水量小于０．０５％的上述的式１化合物的钠盐的二氯甲烷溶液浓缩到该化合物的钠盐开始结晶为止；ｂ）在上述混合物的浆液中加入至少为等体积的含水小于 ０．０５％的已烷；及ｃ）将新得的固体过滤及干燥。

【技术特征摘要】
US 1985-4-9 721,3601、制备式1所示的化合物的结晶的、无水钠盐的方法其特征在于该方法包括下列步骤a)将含水量小于0.05%的上述的式1化合物的钠盐的二氯甲烷溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯纳德希尔兹穆尔，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]