具抗病毒和抗癌活性的2’-脱氧-2’,2’-二氟(2,6,8-取代的)嘌呤核苷以及中间体制造技术

具抗癌和抗病毒活性的２－脱氧－２，２－二氟（２，６，８－取代的）嘌呤核苷和中间体。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具抗肿瘤和抗病毒活性的取代的嘌呤核苷及使用方法。尽管癌症的治疗曾被认为是不可能的，但在控制这种常常致命的疾病所产生的严重后果方面已取得了很大的进展。有助于增加存活率的一些药物现已在临床上常规使用。最常用的抗肿瘤药剂包括氨甲喋呤、阿霉素和长春花生物碱类如长春新碱以及嘌呤核苷。显示出抗肿瘤活性的脱氧二氟嘌呤核苷已由Hertel等人在NucleotidesandNucleosides，8，951-55页(1989)作了描述;并且欧洲专利说明书第329348;339161;184365和211354也作了描述。在核苷类中发现的抗病毒剂也已公知。例如9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤是对疱疹病毒有效的抗病毒剂，而脱氧二氟嘌呤核苷则显示出很强的抗病毒活性，见欧洲专利说明书第345751;122707;和339161以及美国专利第4526988;4965374和4692434。然而人们仍在继续研究开发对病人更安全有效的化合物。本专利技术提供式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐。式(Ⅰ)化合物结构如下 式中Z选自以下基团，包括 式中R1和R2分别选自下组基团包括烷基、囟代烷基、烷氧基、胺、囟代、氢、羟基、氰基、硫代、烷硫基、酰肼、羧酰胺、硫代酰胺、磺酰胺、亚磺酰胺、烷基胺、硫胺(thioamine)、羟胺、NH(烷基)2、N(烷基)、O(芳基)、O(取代的芳基)、N(芳基)、N(取代的芳基);以及R3选自下组基团包括氢、羟基、胺、NH(烷基)、囟代、烷氧基、烷硫基。“烷基”一词均指含1-7个碳原子且最好是含1-4个碳原子的直链、环状或支链的脂肪烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。“芳基”一词，不论独立或是结合，均指碳环或杂环基团如苯基、萘基、噻吩基以及它们的取代衍生物。“芳族的”一词，论独立或结合，均指含(4n+2)π离域电子的类苯的结构。“取代的”一词，不论独立或结合，均指被一个或一个以上选自下述的基团所取代氰基、囟代、烷氧羰基、甲苯酰、硝基、烷氧基、烷基、氨基和二烷氧基。“囟代”一词，不论独立或结合，均指氯代、氟代、溴代或碘代。“烷氧基”一词，不论独立或结合，均指通式AO;式中A是烷基。“烷硫基”一词，不论独立或结合，均指通式BS;式中B是烷基或氢。词组“抗病毒有效量”指能够预防或抑制哺乳动物中存在的病毒感染的式(Ⅰ)化合物的合适量。词组“敏感瘤”指能用式(Ⅰ)化合物治疗的哺乳动物中异常生长的组织。词组“药理有效量”指能治疗患肿瘤和病毒感染的哺乳动物患者的式(Ⅰ)化合物量。“惰性溶剂”是指使反应能在其中进行而实质上却对反应不产生影响的媒介物质。词组“活性成分”，不论独立或结合，均指式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。短语“药学上可接受的”指与制剂中其它成分相容且对其受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。词组“单位剂量形式”指适宜作单剂用于接受治疗的人或其它哺乳动物的实际上独立的单位，每单位含很可能产生理想的治疗效果的预定量的活性物质以及适宜的药用载体。一方面，本专利技术提供可用于生产式(Ⅰ)化合物的中间体式(Ⅱ)化合物。中间体式(Ⅱ)化合物按美国专利第426988中所述通过将在C-1位有离去基团的2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物与核碱(nucleobase)偶合制得。2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物中的便于偶合的离去基团是通常用于有机合成中的离去基团，可选自甲苯磺酸根、乙磺酸根、异丙磺酸根、对甲氧基苯磺酸根、对硝基苯磺酸根、间氯苯磺酸根以及囟代;囟代为佳，而碘代更优选。囟代离去基团可通过2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物在当量适宜的酸清除剂如三乙胺存在下与芳基磺酰囟或芳基磺酸酐反应而容易地制得。这使得芳基磺酰基离去基团位于C-1位。该芳基磺酰基离去基团然后被囟代离去基团例如碘化四丁基铵置换。一般来讲，最好将2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物的游离羟基基团转化成受到保护的羟基基团(Ⅹ)以防止它们与核碱发生反应。保护基团为通常用在合成有机化学中的保护基团。化学家们习惯于选择能高效地接到2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物上并在反应完成后易于从中除去的保护基团。本领域公知的羟基保护基团已在由McOmie编辑，PlenumPress出版，纽约(1973)的ProtectiveGroupsinOrganicChemistry中的第三章和Green，John，J.Wileyandsons，纽约(1981)的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中的第二章中作了描述;优选苯甲酰基，一取代的苯甲酰基和二取代的苯甲酰基，乙酰基，新戊酰氨基(pivalamido)，三苯基甲基醚和硅醚生成的基团，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基;而最优先选用苯甲酰基。把羟基保护基连接到2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物时，根据所选的保护基团的性质使用典型的反应条件，这在美国专利第4526988中有详述，该文被引入本文做参考。用于生成式(Ⅰ)化合物的核碱物质对于本领域普通的技术人员是公知的，因此，没必要讨论它们的合成。然而某些核碱中存在的氨基基团可以在该核碱与2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物偶合之前被保护起来。所用的氨基保护基团最好选自甲硅烷基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、甲酰基和乙酰基。为使核碱更芳化并且使核碱易于与2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物相连，可取的做法是将该核碱中的酮基氧原子转化成烯醇式，通过产生甲硅烷基保护基使烯醇化更便利。上述甲硅烷基保护基团可用于该目的。2-脱氧-2，2-二氟碳水化合物与核碱间的偶合反应于约50℃-200℃并最好在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺中进行。若偶合反应在加压条件下进行，为避免低沸点溶剂的蒸馏，可使用任何适宜的惰性的溶剂。另一个可供选择的制备中间体式(Ⅱ)化合物的方法由Hertel在Nucleosides&Nueleotides，8(5和6)，951-55页(1989)的题目为“脱氧腺苷(dFdA)和脱氧鸟苷(dFdG)的2′，2′-二氟类似物的合成、细胞毒性和代谢”一文中作了描述。嘌呤核碱的C-2、C-6和C-8取代基位置可以用本领域中普通技术人员公知的方法改性以生成式(Ⅱ)中间体，该中间体可被解封生成式(Ⅰ)化合物。例如在一个或一个以上这些位置的囟素可以用采核取代置换并将得到的亲核取代基改性以产生所需的取代基。例如采核的氰基可以被氧化成甲酰胺或还原成亚甲基胺。要获得式(Ⅰ)化合物需除去保护基。多数甲硅烷基保护基团易为水和醇解离。除去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团需要酸性条件例如与囟化氢气体接触。酰基保护基团简便地用强碱或中强碱如碱金属氢氧化物于约室温至100℃温度范围内水解除去。对于每个保护基团需要至少一当量碱。这样的水解在羟基溶剂特别是含水醇中进行很方便。但该反应也可以在下述适宜的溶剂中进行例如包括乙二醇的多元醇类、醚类如四氢呋喃、酮类如丙酮和甲乙酮以及其它极性溶剂如二甲亚砜。酰基保护基团的解离可用下述另一些碱来完成包括例如甲醇钠、叔丁醇钾、肼、羟胺、氨、碱金属氨化物和仲胺如二乙胺。酰基保护基团也可以用酸催化剂如甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或者用酸性离子交换树脂除去。水解最好本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐，式（Ⅰ）化合物结构如下：＊＊＊（Ⅱ）；式中Ｚ选自以下基团，包括：＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊和＊＊＊；式中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别选自下组基团：包括烷基、烷氧基、胺、卤代、氢、羟基、氰基、硫代、烷硫基、酰肼、羧酸胺、硫代酰胺、磺酰胺、亚磺酰胺、烷基胺、硫胺（ｔｈｉｏａｍｉｎｅ）、羟胺、ＮＨ（烷基）、Ｎ（烷基）↓［２］、０（芳基）、０（取代的芳基）、Ｎ（芳基）、Ｎ（取代的芳基）；以及Ｒ↓［３］选自下组基团；包括氢、羟基、胺、ＮＨ（烷基）、卤代、烷氧基、烷硫基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LW赫特尔，CS格罗斯曼，JS克罗伊恩，GB格林代，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]