立体选择性糖基化方法技术

经α异头物富集的氟代糖的异头物磺酰氧基与核碱的ＳＮ↓［２］取代制备β异头物氟代核苷的立体选择性糖基化方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备2′-脱氧氟代核苷的及该方法的中间体。对合成2′-脱氧氟代核苷及其同系物的持续的兴趣是基于它们成功地用作治疗病毒性疾病和癌症的治疗剂。特别有兴趣的化合物是gemcitabine;参见欧洲专利说明书211354和美国专利4526988，由于这些化合物是β核苷，因而需要以高产率提供这类化合物。合成2′-脱氧氟代核苷的关键步骤是缩合或核碱与糖类的糖基化形成N-糖苷键。然而，合成2′-脱氧核苷的方法通常是非立体选择性的，形成α和β核苷的混合物。例如，美国专利4526988没有立体选择地制备2-脱氧-2，2-二氟-β-核苷而制备的是α与β异头物之比为4∶1的2-脱氧-2，2-二氟核苷。即使完善保护基也不能增加α对β的比例超过1∶1;参见美国专利4965374，其中利用苯甲酰基保护糖上的基团。根据本专利技术提供了一种制备下式的β异头物富集的核苷的立体选择性糖基化的方法。 其中T选自氢或氟而R为选自如下基团的核碱 其中R1选自氢，烷基，取代的烷基和卤素;R2选自羟基，卤素，叠氮基，伯胺基和仲胺基;R3选自氢，烷基，和卤素;R4，R5和R6独立地选自氢，-OH，-NH2，N(烷基)，卤素，烷氧基和硫代烷基;R7选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硫代烷基，硫代甲酰氨基和甲酰氨基;Q选自CH，CR8和N;其中R8选自卤素，甲酰氨基，硫代甲酰胺基，烷氧羰基和氰基，该方法包括用至少一摩尔当量的选自如下的核碱(R″) 其中R1至R7和Q如前定义;Z为羟基保护基;W为氨基保护基;M+为阳离子;进行SN2亲核取代下式α异头物富集的糖的磺酰氧基(Y)，并去保护形成式(Ⅰ)化合物。 其中X独立地选自羟基保护基而T如前定义。整个文件中，所有温度都是摄氏度，所有比例，百分数等是重量单位而所有混合物都是体积单位，除非另有说明。异头物混合物以重属或碱土金属碘化物和/或溴化物。作为游离基聚合引发剂有可能使用除有机过氧化物以外的碱或铵的过硫酸盐、过磷酸盐、过硼酸盐和过碳酸酸盐，还是选择性地与还原剂一起使用，如碱或铵的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、连二亚硫酸盐、亚磷酸盐、次磷酸盐，或含亚铁、亚铜、银盐或其它易氧化金属的盐。下列实例可用来说明本专利技术。制备由全氟聚氧化烯和水组成的微乳状液在装有搅拌器的玻璃容器中，在轻度搅拌条件下，使14.5ml化学式如下的化合物与14.5ml 30%(按体积计)的NH4OH混合，所述化学式为 式中n/m＝10，其平均分子量＝600。然后加入29ml的软化水。往所得到的溶液中加8.9ml的产物，该产物的化学式为 式中n/m＝20，其平均分子量等于450。或结合地表示在呋喃核糖基衍生物的C-1位差向异构化。根据本专利技术的糖基化方法，式(Ⅰ)的β-异头物富集的2′-脱氧-2′，2′-二氟核苷和2′-脱氧-2′-氟核苷通过式(Ⅱ)的α异头物富集的糖与至少一摩尔当量的核碱(R″)反应并将所得核苷去保护而制备，如下所式 其中Y，X，T，R″和R如前定义。据信糖基化反应通过SN2取代而进行。因而，本专利技术β异头物富集的核苷产物从核碱与α异头物富集的糖的反应立体选择性地得到。适用于制备用于本糖基化方法中的式(Ⅱ)α异头物富集的糖的乳醇原料在本领域是已知的，并可通过本领域普通技术人员常用的常规方法容易地合成。例如，此处列为参考的美国专利4526988指示了下式2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖中间体的合成 其中X为羟基保护基。另外，Reichman等，Carbohydr.Res.，42，233(1975)指示了下式2-脱氧-2-氟-D-呋喃核糖中间体的合成。 其中X为羟基保护基。在本专利技术方法优选的方案中，使用α异头物富集的2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖-3，5-二苯甲酸酯式(Ⅲ)中间体。本专利技术的关键特征在于发现新的式(Ⅲ)或(Ⅳ)的α异头物富集的糖中间体可在利于翻转的亲核取代(即SN2)条件下反应得到式(Ⅰ)的β异头物富集的核苷。为使核碱与式(Ⅱ)α异头物富集的糖高效地反应，应有一适当的离去基(y)立体选择性地在乳醇上以活化乳醇并生成式(Ⅱ)的α异头物富集集的糖。然而，离去基根据所选核碱及所选糖基化反应条件而选择。式(Ⅱ)α异头物富集的糖中间体优选地通过两份未决的美国专利申请USSN07/902301和USSN07/902305所述的制备。USSN07/902301给出制备其中T为氟的α异头物富集的式(Ⅱ)中间体的立体选择性方法，即通过式(Ⅲ)的乳醇与pKa8至20的胺碱在低冰点惰性溶剂中反应，调节反应混合物的温度在-40℃至约-120℃;并加入磺酰化试剂。胺碱最好选自三乙胺，三丁胺，二丁胺，二乙基甲胺，二甲基乙胺，苄基甲胺，N-甲基吗啉，三丙胺，二丙基乙胺，N，N-二甲基苄胺，二异丙基乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环十一碳烯-7-烯和1，5-二氮杂双环壬-5-烯。所用碱量范围优选地约1摩尔当量至约2摩尔当量，而更优选地约1.2摩尔当量至约1.5摩尔当量。反应在冰点温度最好低于-78℃和惰性溶剂中进行。优选的溶剂选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二氯氟甲烷，丙酮。甲苯，苯甲醚，氯苯，和其混合物。溶剂混合物的温度最好低于约-78℃。例如，其中X为苯甲酰基的式Ⅲ化合物在室温加入二氯甲烷和三乙胺中历时30分钟，接着降低温度。在不同温度作19F NMR，显示出温度降低时离子化的乳糖醇的α与β异头物的比例增加温度 α/β比例19℃ 2.0∶1-3℃ 2.3∶1-23℃ 2.5∶1-43℃ 3.0∶1-63℃ 3.6∶1-83℃ 4.4∶1 其中y为磺酸酯基，各个X独立地选自羟基保护基，用磺酸的共轭阴离子源在升温时，于惰性溶剂中处理而制备其中T为氟的式(Ⅱ)α异头物富集的中间体的第二种立体选择性方法。磺酸共轭阴离子可从许多本领域普通技术人员已知的来源得到。包括(a)用碱金属碱如氢氧化钠，氢化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，甲醇钠等中和烷基或芳基磺酸如1-甲磺酸，对甲苯磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，对溴苯磺酸和樟脑磺酸;(b)将上述烷基或芳基磺酸用胺碱如三乙胺，三甲胺，N，N-二甲基苄胺或N-甲基吗啉或用芳香含氮碱如吡啶中和。用此法制备的磺酸共轭阴离子的例子包括甲磺酸三乙铵，甲磺酸三甲铵，甲磺酸N，N-二甲基苄铵，甲磺酸吡啶鎓，对溴苯磺酸三乙铵，对溴苯磺酸四乙铵，对甲苯磺酸四乙铵，对甲苯磺酸吡啶鎓和3-硝基苯磺酸吡啶鎓;更优选的是甲磺酸三乙铵;和最后(c)，磺酸共轭阴离子通过2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖与磺酸酐如苯磺酸酐，对溴苯磺酸酐或甲磺酸酐在碱如三乙胺中反应就地产生。反应产物例如2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-O-苯甲酰基-1-甲磺酸酯和甲磺酸三乙铵。β-异头物呋喃核糖基磺酸酯和磺酸共轭阴离子在约50℃至约130℃更优选地在溶剂混合物的回流温度下加热。适于正位异构化方法的溶剂必须是对反应条件惰性的;优选的有乙腈，1，2-二氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，氯苯，溴苯，二氯溴甲烷，苯甲醚，甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二恶烷，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，吡啶，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，N，N-二甲基乙酰胺和其混本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式β异头物富集的核苷的方法＊＊＊（Ⅰ）；其中Ｔ选自氢或氟而Ｒ为选自如下基团的核碱＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊和＊＊＊其中Ｒ↓［１］选自氢，烷基，取代的烷基和卤素；Ｒ↓［２］选自羟基，卤素，叠氮基，伯胺基和仲胺基；Ｒ↓［３］选自氢，烷基和卤素；Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自氢，－ＯＨ，－ＮＨ↓［２］，Ｎ（烷基），卤素，烷氧基和硫代烷基；Ｒ↓［７］选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硫代烷基，硫代甲酰氨基和甲酰氨基；Ｑ选自ＣＨ，ＣＲ↓［８］和Ｎ；其中Ｒ↓［８］选自卤素，甲酰胺基，硫代甲酰胺基，烷氧羰基和氰基，该方法包括用至少一摩尔当量的选自如下的核碱（Ｒ″）：＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊和＊＊＊；其中Ｒ↓［１］至Ｒ↓［７］和Ｑ如前定义；Ｚ为羟基保护基；Ｗ为氨基保护基；Ｍ↑［＋］为阳离子；进行ＳＮ２亲核取代下式α异头物富集的糖的磺酰氧基（Ｙ），并去保护形成式（Ⅰ）化合物；＊＊＊（Ⅱ）；其中Ｘ独立地选自羟基保护基而Ｔ如前定义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：周大森，DP基耶尔，LW赫特尔，CD琼斯，LM波蒂特，CS格罗斯曼，RE霍尔斯，TE马布里，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]