秋水仙碱衍生物,其应用及含它们的制剂制造技术

通式Ⅰ所示化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ为甲氧基或硫甲基； Ｒ↓［１］是氢；Ｂ－Ｄ－吡喃型葡萄糖氧基片段；４′和６′位羟基被脂肪族或芳香族醛醛基化的Ｂ－Ｄ吡喃型葡萄糖基氧片段；６－脱氧－吡喃半乳糖氧基片段；Ｃ↓［１６］－Ｃ↓［２２］多不饱和脂肪酸的酰氧基；饱和或不饱和的直链，支链或环状０位取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其应用及含它们的制剂的制作方法
本专利技术涉及了具有抗增生，抗肿瘤，抗炎和肌肉松弛活性的，及其制备方法和含有它们的药物制剂。秋水仙碱是一种公知的且长时间广泛应用于治疗痛风的拟生物碱。虽然该物质由于其自身毒性导致短时使用，但对于痛风这种病理它具有快速和特异性的效果。一种称作硫代秋水仙碱甙的，广泛地应用于治疗骨骼肌的挛缩和炎性疾病。另外，秋水仙碱是一种有效的抑制增生剂，它能够抑制细胞分裂中有丝分裂纺锤体的形成。后者对于抗肿瘤活性的作用已被彻底地研究，并且大多数的正是出于此目制备的。秋水仙碱和它的衍生物不能应用于临床，这是由于它们毒性很高和不能接收的风险/有效的比率。只有一种称脱羰秋水仙碱的衍生物，某些程度上作为肿瘤学中治疗白血病的药物。本专利技术涉及的产物与以往的物质有着不同，区别是在于它的高活性，低毒性，以及较高的治疗系数。特别是在抗肿瘤方面，试验着重于研究产物的细胞毒性，即除了正常的细胞毒性，还包括它对那些常用已知的抑制增生药物有细胞系抗药性所表现的细胞毒性。本专利技术涉及的衍生物具有式I结构 其中R为甲氧基或硫甲基；R1是氢；B-D-吡喃型葡萄糖氧基片段；4′和6′位羟基被脂肪族或芳香族醛醛基化的B-D吡喃型葡萄糖氧基片段；6-脱氧-吡喃半乳糖氧基片段；C16-C22多不饱和脂肪酸的酰氧基；饱和或不饱和的直链，支链或环状C1-C6的0位取代烷基；R2为C1-C6卤代烷基。尤其优选的结构式I的化合物为，R1为甲氧基，4′和6′位羟基非强制性的被脂肪族或芳香族醛如，2-或3-噻吩醛，或西门木烯酰氧基醛基化的B-D-吡喃葡萄糖氧基片段。R2优选三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基。制备化合物I的起始反应物来自天然化合物秋水仙碱和硫代秋水仙碱(结构式I分别为R1＝-OCH3，R2＝CH3，R＝-OCH3或-SCH3)，或其相应的3-位羟基被葡糖化的衍生物，或是其N-甲酰基-N-脱乙酰基-衍生物。用强无机酸的水溶液水解该天然化合物，反应中改变温度和时间能够选择性地得到相应的N-脱乙酰基的和3-脱甲基-N-脱乙酰基的衍生物，然后，用常规反应将它们进行N-酰化和烷基化，或3-位羟基的酰化。在硫代秋水仙碱的反应中，用氢卤酸，或优选的硫酸(20％H2SO4-120h)水解，可几乎定量地得到N-脱乙酰基硫代秋水仙碱和3-脱甲基-N-脱乙酰基-硫代秋水仙碱。本专利技术的化合物具有显著的抗肿瘤活性。表中给出本专利技术涉及化合物的抗有丝分裂活性结果，它们是相比于秋水仙碱和紫杉酚，并且在培养的乳腺瘤外植体中进行的。表一些硫代的体外细胞毒性化合物 IC50(nM)MCF7-ADRMCF-7 MCF7-ADR/MCF7(抗药性)(人乳腺)秋水仙碱 112±4.24.4±0.3 25.45化合物I26±2.3 6.2±0.4 4.2化合物I11±1.9 5.0+0.2 2.2化合物III 7±0.4 4.1±0.3 1.7化合物IV31±1.9 3.2±0.29.7紫杉酚 360±7.86.1±0.359.01本专利技术涉及化合物在表中的结果表明它对于抗药性细胞系的显著效果，这种抗药性细胞系是当今研究细胞毒性药物的主要目的物。另外，本专利技术所述产物具有抗炎性和肌肉松弛活性，它们可含在有效的药物制剂，作为药物来给予适应疾病。通常制备的剂型可由静脉内，口服，透皮，上表皮给药。在有效制备该药物制剂的赋形剂中，天然或合成的磷脂被证明是优选的，可用于制备肠胃外，静脉内和/或局部用的脂质体形式。上述的制剂被证明在皮肤上皮瘤的局部治疗，和例如牛皮癣的皮肤过度增殖中是有效的。在特异性抗肿瘤方面，除了磷脂可以脂质体形式药物给药，一些表面活性剂如聚乙氧化蓖麻油或聚山梨酸酯可与活性成分协同作用，这些都被证明是特别有效的。优选原则是将活性组分微粒化直至化合物溶于水。在治疗肿瘤上，产物的应用剂量在1到100mg/m2。下列实施例将进一步阐明本专利技术。实施例I N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-硫代秋水仙碱(化合物IR＝-SCH3R1＝-OCH3R2＝-CF2-CF3)20g硫代秋水仙碱溶解于300ml 20％的硫酸溶液中，并在氮气氛中100℃加热36小时；反应混合物碱化至PH为8后，再分离出15g N-脱乙酰基-硫代秋水仙碱。产物溶于丙酮中，在无水Na2CO3存在的条件下，剧烈搅拌的同时与1.5当量的全氟代丙酰酸酐反应；反应进行2小时后将反应混合物过滤，蒸发掉溶剂。油状残留物用甲醇溶解，从中结晶分离出N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-硫代秋水仙碱。实施例II- N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-3-0-西门木烯酰-硫代秋水仙碱。(化合物IIR＝-SCH3R1＝-0-西门木烯酰基R2＝-CF2-CF3)20g硫代秋水仙碱溶解于300ml 20％的硫酸溶液中，全部并在氮气氛中100℃加热36小时；自反应混合物中可分离出12g N-脱乙酰基-3-O-脱甲基硫代秋水仙碱。产物溶于丙酮中，在无水Na2CO3存在下，然后在剧烈搅拌下与3当量的全氟代丙酰酸酐反应；反应进行2小时后将反应混合物过滤，溶剂和过量的反应物减压去除。由N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-3-0-脱甲基-3-0-五氟丙酸酯组成的反应残余物溶于含NH4Cl的甲醇中，用薄层色谱检查苯酚酯的水解程度(甲苯/乙酸乙酯1∶1)；减压条件下将溶剂蒸干，残余物溶于丙酮，将不溶物过滤去除。丙酮溶液浓缩至干后残余物溶于100ml吡啶；冷却至0℃，在剧烈搅拌下，向此溶液加入2当量的西门木烯酰氯。反应混合物静置过夜后倾入500g冰中。形成的混悬水溶液用500ml二氯甲烷萃取三次。有机相依次用水，稀释盐酸溶液，和水洗涤。有机相用Na2SO4干燥后浓缩至干。残余物在乙酸乙酯/异丙醚混合物中结晶，得到27g N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-3-0-西门木烯酰-硫代秋水仙碱。实施例III N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-3-0-脱甲基-3-0-环戊烯基-硫代秋水仙碱(化合物IIIR＝-SCH3R1＝-0-环戊烯基R2＝-CF2-CF3)20g硫代秋水仙碱溶解于300ml 20％的硫酸溶液中，全部并在氮气氛中100℃加热36小时；自反应混合物中可分离出12g N-脱乙酰基-3-0-脱甲基硫代秋水仙碱。产物溶于丙酮中，在无水Na2CO3存在下，然后在剧烈搅拌下与3当量的全氟代丙酸酐反应；反应进行2小时后将反应混合物过滤，溶剂和反应过量物质减压去除。由N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-3-0-脱甲基-3-0-五氟丙酸酯组成的反应残余物溶于含NH4Cl的甲醇中，用薄层色谱检查苯酚酯的水解(甲苯/乙酸乙酯 1∶1)；在减压条件下将溶剂蒸干，残余物溶于丙酮，然后将不溶物过滤去除。向丙酮溶液中加入Na2CO3，加入5当量的溴代环戊烯作为反应起始物。反应搅拌进行6小时，同时用薄层色谱检查烷基化程度。当反应完全后，过滤去除盐类，溶剂减压蒸除。残余物通过硅胶柱色谱分离，洗脱剂为乙酸乙酯。收集含有预期产物的洗脱馏分，除去溶剂，产物用丙酮/环己烷结晶。得到9.2g的N-脱乙酰基-N-五氟代丙酰基-3-0-脱甲基-3-0-环戊烯基-硫代秋水仙碱。实施例IV N-脱乙酰基-N-七氟代丁酰基-硫代秋水仙碱(化合物IVR＝-SCH3R1＝-0-环戊烯基R2＝本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：E·伯姆巴狄利，B·加贝塔，
申请(专利权)人：因迪纳有限公司，
类型：发明
国别省市：