2〃-脱氧潮霉素衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及式（１）化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书所定义。式（１）化合物为抗菌药和抗原生动物药，它们可用于治疗各种细菌和原生动物感染以及与这种感染有关的病症。本发明专利技术还涉及包含式（１）化合物的药物组合物以及通过给予式（１）化合物治疗细菌和原生动物感染的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及新的2″-脱氧潮霉素A衍生物，它们可用作包括人在内的哺乳动物以及鱼和鸟类的抗菌药和抗原生动物药。本专利技术还涉及含有这些新化合物的药物组合物以及通过对需要这种治疗的哺乳动物、鱼和鸟类给予这些新化合物而治疗哺乳动物、鱼和鸟类的细菌和原生动物感染的方法。本专利技术化合物可以由潮霉素A衍生得到。潮霉素A是1953年首先从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分离得到的发酵源性天然产物。作为抗生素，潮霉素A具有抗人体病原体活性，并且据报道在体外它还对引起猪痢疾的舌骨痢疾密螺旋体(Serpulina(Treponema)hyodysenteriae)具有强活性。包括下列文献在内的若干文献都涉及到对潮霉素A的半合成改性K.Isono等在抗生素杂志(J.Antibiotics)1957,10,21以及R.L.Mann和D.O.Woolf在美国化学会会志1957,79,120中介绍了衍生化潮霉素A的5″酮形成2,4-二硝基苯基腙的反应，K.Isono等还在上述文献中提到了5″的缩氨基硫脲；R.L.Mann和D.O.Woolf在上述文献以及S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1992,2,533和S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1993,3,295中报道了将潮霉素A的5″酮还原成5″醇的反应；B.H.Jaynes等在生物有机与医学化学通讯1993,3,1531和B.H.Jaynes等在抗生素杂志(J.Antibiot.),1992,45,1705中报道了呋喃糖类似物；S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1993,3,289以及C.B.Cooper等在生物有机与医学化学通讯1997,7,1747中介绍了芳环类似物；S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1992,2,533中描述了烯酰胺类似物；S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1992,2,1015以及S.J.Hecker等在生物有机与医学化学通讯1992,2,1043中报道了氨基环醇类似物。本专利技术的潮霉素衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及原生动物具有活性。1998年5月4日递交的署名专利技术人为K.E.Brighty,R.G.LindeⅡ,M.R.Jefson,E.L.McCormick和S.S.Guhan且题为“潮霉素A衍生物”(代理人档案号PC10057)的美国临时专利申请60/084058也涉及到潮霉素A类似物，并且该文献内容在此引作参考。专利技术概述本专利技术涉及下式化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物 其中R1为H和R2为-NR3R4,-NR4C(O)R3,-OC(O)NR3R4或-OR3；或者R1与R2一起形成=O,=N-OR3,=CR4R3,=CR4C(O)R3,=CR4C(O)OR3或=CR4C(O)NR3R4；R3各自独立地选自H,C1-C10烷基，C2-C10链烯基，-(CH2)t(C3-C10环烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为整数0-5，所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)j-(其中j为整数0-2)和-N(R7)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R3基团任选与苯环、C5-C8饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；前述R3基团的-(CH2)t-部分当t为整数2-5时其任选包含碳-碳双键或三键；除H之外但包括任何上述任选的稠合环在内的前述R3基团任选地被1-5个R5基团取代；R4各自独立地为H或C1-C10烷基；R5各自独立地选自C1-C10烷基，C3-C10环烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，叠氮基，-OR6,-C(O)R6,-C(O)OR6,-NR7C(O)OR9,-OC(O)R6,-NR7SO2R9,-SO2NR6R7,-NR7C(O)R6,-C(O)NR6R7,-NR6R7,-S(O)j(CH2)m(C6-C10芳基),-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j为整数0-2,-(CH2)m(C6-C10芳基),-O(CH2)m(C6-C10芳基),-NR7(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)j-(其中j为整数0-2)和-N(R7)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R5基团任选与C6-C10芳基、C5-C8饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；并且所述烷基、环烷基、芳基和杂环R5基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代卤素、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR7SO2R9、-SO2NR6R7、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR7C(O)OR9、-NR7C(O)R6、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR6、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；R6各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10元杂环)，其中m为整数0-4；所述烷基任选含有1或2个选自O、-S(O)j-(其中j为整数0-2)和-N(R7)-的杂原子部分，但条件是两个O原子、两个S原子或O和S原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环R6基团任选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环状基团或4-10元杂环基稠合；并且除H之外的前述R6取代基任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代卤素、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R7和R8各自独立地为H或C1-C6烷基；和R9选自R6定义中的取代基，但不为H。优选的式1化合物包括这样一些，其中R1和R2一起形成=N-OR3,并且R3为C1-C4烷基,C2-C4链烯基,-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为整数0-3，所述杂环基任选地与苯环稠合，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R3基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代硝基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基甲基、叔丁氧羰基、-NR6R7、苯基、环己基、羧基、氨基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、哌啶基、吗啉代、苯氧基和苯硫基。其它优选的式1化合物包括这样一些，其中R1和R2一起形成=N-OR3，并且R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为整数0-3，所述杂环基任选地与苯环稠合，所述芳基任选地与5或6元杂环基稠合，而且包括所述任选稠合的部分在内的前述R3基团任选地被1-5个独立选自如下的取代基取代硝基、卤素、C1-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物：＊＊＊ １其中：Ｒ↑［１］为Ｈ和Ｒ↑［２］为－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或－ＯＲ↑［３］；或者Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］一 起形成＝Ｏ，＝Ｎ－ＯＲ↑［３］，＝ＣＲ↑［４］Ｒ↑［３］，＝ＣＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］，＝ＣＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］或＝ＣＲ↑［４］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］；Ｒ↑［３］各自独立地选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｃ↓ ［２］－Ｃ↓［１０］链烯基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（４－１０元杂环），其中ｔ为整数０－５，所述烷基任选地含有１或２个选自Ｏ、其中ｊ为整数０－２的－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］－和－Ｎ（Ｒ↑［７］）－的杂原子部分，但条件是两个Ｏ原子、两个Ｓ原子或Ｏ和Ｓ原子彼此不能直接键连；所述环烷基、芳基和杂环Ｒ↑［３］基团任选与苯环、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］饱和环状基团或４－１０元杂环基稠合；前述Ｒ↑［３］基团的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－部分当ｔ为整数２－５时其任选包含碳－碳双键或三键；除Ｈ之外但包括任何上述任选的稠合环在内的前述Ｒ↑［３］基团任选地被１－５个Ｒ↑［５］基团取代；Ｒ↑［４］各自独立地为Ｈ或Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ↑［５］各自独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，叠氮基，－ＯＲ↑［６］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］，－ＮＲ↑［７］Ｃ （Ｏ）ＯＲ↑［９］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），其中ｊ为整数０－２，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基），－ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（４－１０元杂环），其中ｍ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RG林德二世，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]