用于治疗淋病奈瑟球菌感染的三环含氮化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药本文所述的新的三环含氮化合物及其相应的药物组合物。

Tricyclic nitrogen containing compounds for the treatment of Neisseria gonorrhoeae infection

The present invention relates to a method for treating Neisseria gonorrhoeae infection, comprising administering to a desired subject a new tricyclic nitrogen containing compound and a pharmaceutical composition thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关于联邦资助研究的声明本专利技术是在美国政府支持下完成，即美国卫生和人类服务部公共卫生的防范与突发事件应对中心(TheUnitedStatesOfAmericaDepartmentOfHealthAndHumanServicesAssistantSecretaryForPreparednessAndResponse)、美国卫生和人类服务部公共卫生的防范与突发事件应对中心内的生物医学高级研究与发展局(BiomedicalAdvancedResearchandDevelopmentAuthority，BARDA)的支持下完成的，资助合同号：HHSO100201300011C。美国政府对本专利技术有一定的权利。
本专利技术涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药本文所述的新的三环含氮化合物及相应的药物组合物。
技术介绍
淋病是全球第二大最常见的细菌性性传播感染，并且仍然是全世界的重要临床和公共卫生问题。性传播和围产期传播后的淋球菌感染是全世界发病率的主要原因[Barry,2009]。感染可以涉及宫颈炎、直肠炎、尿道炎、盆腔炎性疾病、附睾炎、睾丸炎、前列腺炎、结膜炎、咽炎和其他播散性淋球菌性疾病。淋病奈瑟球菌也被称为淋球菌(复数形式：gonococci，单数形式：gonococcus)或GC(缩写)，是引起性传播感染淋病的革兰氏阴性咖啡豆形双球菌的一种。[1]并发症包括不育、异位妊娠、慢性盆腔疼痛、不良妊娠结局，以及人类免疫缺陷病毒的易感性和传播性增加[Workowski,2008；Barry,2009]。由沙眼衣原体和淋病奈瑟球菌引起的感染可导致宫颈炎、尿道炎、直肠炎和盆腔炎性疾病(PID)，并且它们的并发症可显著损害妇女的生殖功能。这些感染是非自愿不孕和异位妊娠的主要可预防的原因，并且可以影响包括低出生体重、早产、胎儿死亡和先天性感染在内的妊娠结局。衣原体和淋球菌感染也可以增加对HIV的易感性和促进HIV的传播。KimberlyWorkowski.2013AmericanCollegeofPhysicians,AnnalsofInternalMedicine,IntheClinic。多年来已经使用多种抗微生物剂来治疗淋病；然而，淋病的有效治疗选择已经迅速减少，这是因为对先前使用或考虑的第一线的许多药物(即青霉素、窄谱头孢菌素、四环素、大环内酯类和氟喹诺酮类)的抗微生物剂耐药性的出现和全世界扩散[Workowski,2008；Barry,2009]。目前疾病控制和预防中心(CDC)推荐的单纯性淋病治疗方案是使用单一肌内剂量的头孢曲松加单一剂量的阿奇霉素或7天多西环素方案的组合治疗[CDC,2012]。虽然CDC指南可能有助于延迟头孢菌素耐药性淋病的出现，但它们不能消除这种即将来临的威胁。因此，CDC敦促科学家和私营部门药物开发商优先鉴定和研究新的、有效的淋病的抗生素治疗选择[CDC,2013]。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006002047、WO2006014580、WO2006010040、WO2006017326、WO2006012396、WO2006017468、WO2006020561、WO2006081179、WO2006081264、WO2006081289、WO2006081178、WO2006081182、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004024712、WO2004024713、WO2004035569、WO2004087647、WO2004089947、WO2005016916、WO2005097781、WO2006010831、WO2006021448、WO2006032466、WO2006038172、WO2006046552、WO06099884、WO06126171、WO06137485、WO06105289、WO06125974、WO06134378、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690和WO08009700公开了具有抗菌剂活性的喹啉、二氮杂萘、吗啉、环己烷、哌啶和哌嗪衍生物。WO2004104000公开了能够选择性作用于大麻素受体的三环稠环化合物。WO2003048081、WO2003048158和US2003232804公开了甘氨酰胺作为Xa因子抑制剂。
技术实现思路
总体上，本专利技术涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药如本文所述的新的三环含氮化合物及其相应的药物组合物。专利技术详述化合物总体上，本专利技术涉及一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药如本文所述的新的三环含氮化合物及其相应的药物组合物。具体地，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或N-氧化物的用途：其中：Z1和Z2独立地选自CH和N；R1a和R1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；其任选被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基取代的羟基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羟基(C1-6)烷基；氨基，其任选在N上被一个或两个(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺酰基取代；和氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基取代；条件是当Z2或Z1分别为N时，R1a和R1b为H；R2为氢或(C1-4)烷基，或与R6一起形成如下定义的Y；A为基团(i)：其中：R3如针对R1a和R1b所定义，或R3为氧代且n为1或2：或A为基团(ii)W1、W2和W3为CR4R8；或W2和W3为CR4R8且W1代表W3和N之间的键；X为O、CR4R8或NR6；一个R4如针对R1a和R1b所定义且剩余的R4和R8为氢，或一个R4和R8一起为氧代且剩余的R4和R8为氢；R6为氢或(C1-6)烷基；或与R2一起形成Y；R7为氢；卤素；任选被(C1-6)烷基取代的羟基；或(C1-6)烷基；Y为CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或当X为CR4R8时，R8和R7一起代表键；U选自CO和CH2，且R5为任选取代的双环碳环或杂环系统(B)：各环中含有至多四个杂原子，其中(a)和(b)环的至少一个环为芳香环；当X1为芳香环的一部分时，X1为C或N，或当X1为非芳香环的一部分时，X1为CR14；当X2为芳香环或非芳香环的一部分时，X2为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当X2为非芳香环的一部分时，X2还可为CR14R15；X3和X5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药式(I)化合物：其中：Z1和Z2独立地选自CH和N；R1a和R1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C1‑6)烷基；(C1‑6)烷基硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C1‑6)烷基或(C1‑6)烷氧基‑取代的(C1‑6)烷基取代的羟基；(C1‑6)烷氧基‑取代的(C1‑6)烷基；羟基(C1‑6)烷基；氨基，其任选在N上被一个或两个(C1‑6)烷基、甲酰基、(C1‑6)烷基羰基或(C1‑6)烷基磺酰基取代；和氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1‑4)烷基取代；条件是当Z2或Z1分别为N时，R1a和R1b为H；R2为氢或(C1‑4)烷基，或与R6一起形成如下定义的Y；A为基团(i)：其中：R3如R1a和R1b所定义，或为氧代且n为1或2：或A为基团(ii)W1、W2和W3为CR4R8；或W2和W3为CR4R8且W1表示W3和N之间的键；X为O、CR4R8或NR6；一个R4如R1a和R1b所定义，且剩余的R4和R8为氢，或一个R4和R8一起为氧代，且剩余的R4和R8为氢；R6为氢或(C1‑6)烷基；或与R2一起形成Y；R7为氢；卤素；任选被(C1‑6)烷基取代的羟基；或(C1‑6)烷基；Y为CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或当X为CR4R8时，R8和R7一起代表键；U选自CO和CH2，且R5为任选取代的双环碳环或杂环系统(B)：各环中含有至多四个杂原子，其中(a)和(b)环的至少一个环为芳香环；当X1为芳香环的一部分时，X1为C或N，或当X1为非芳香环的一部分时，X1为CR14；当X2为芳香环或非芳香环的一部分时，X2为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当X2为非芳香环的一部分时，X2还可为CR14R15；X3和X5独立地为N或C；Y1为0至4个原子的连接基，其中当各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当各原子为非芳香环的一部分时，各原子还可为CR14R15；Y2为2至6个原子的连接基，其中当Y2的各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，Y2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当Y2的各原子为非芳香环的一部分时，Y2的各原子还可以为CR14R15；各个R14和R15独立地选自：H；(C1‑4)烷基硫基；卤素；羧基(C1‑4)烷基；(C1‑4)烷基；(C1‑4)烷氧基羰基；(C1‑4)烷基羰基；(C1‑4)烷氧基(C1‑4)烷基；羟基；羟基(C1‑4)烷基；(C1‑4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(C1‑4)烷基单‑或二‑取代；或R14和R15可一起表示氧代；各个R13独立地为H；三氟甲基；任选被羟基、(C1‑6)烷氧基、(C1‑6)烷基硫基、卤素或三氟甲基取代的(C1‑4)烷基；(C2‑4)烯基；(C1‑4)烷氧基羰基；(C1‑4)烷基羰基；(C1‑6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1‑4)烷基单或二取代；且各个X独立地为0、1或2；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 US 62/040,4881.一种治疗淋病奈瑟球菌感染的方法，其包括向需要的受试者给药式(I)化合物：其中：Z1和Z2独立地选自CH和N；R1a和R1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基取代的羟基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羟基(C1-6)烷基；氨基，其任选在N上被一个或两个(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺酰基取代；和氨基羰基，其中所述氨基任选被(C1-4)烷基取代；条件是当Z2或Z1分别为N时，R1a和R1b为H；R2为氢或(C1-4)烷基，或与R6一起形成如下定义的Y；A为基团(i)：其中：R3如R1a和R1b所定义，或为氧代且n为1或2：或A为基团(ii)W1、W2和W3为CR4R8；或W2和W3为CR4R8且W1表示W3和N之间的键；X为O、CR4R8或NR6；一个R4如R1a和R1b所定义，且剩余的R4和R8为氢，或一个R4和R8一起为氧代，且剩余的R4和R8为氢；R6为氢或(C1-6)烷基；或与R2一起形成Y；R7为氢；卤素；任选被(C1-6)烷基取代的羟基；或(C1-6)烷基；Y为CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或当X为CR4R8时，R8和R7一起代表键；U选自CO和CH2，且R5为任选取代的双环碳环或杂环系统(B)：各环中含有至多四个杂原子，其中(a)和(b)环的至少一个环为芳香环；当X1为芳香环的一部分时，X1为C或N，或当X1为非芳香环的一部分时，X1为CR14；当X2为芳香环或非芳香环的一部分时，X2为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当X2为非芳香环的一部分时，X2还可为CR14R15；X3和X5独立地为N或C；Y1为0至4个原子的连接基，其中当各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当各原子为非芳香环的一部分时，各原子还可为CR14R15；Y2为2至6个原子的连接基，其中当Y2的各原子为芳香环或非芳香环的一部分时，Y2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或当Y2的各原子为非芳香环的一部分时，Y2的各原子还可以为CR14R15；各个R14和R15独立地选自：H；(C1-4)烷基硫基；卤素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；(C1-4)烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：KL威多森，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB