一种制备腺苷的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成腺苷的方法，包括以２’，３’，５’－三酰化肌苷为起始原料，经过卤化、吡啶化、氨解直接制得腺苷，并且通过对结晶条件的选择和控制，得到具有针状、柱状或片状晶型的腺苷产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，本专利技术提供了一种以三酰基肌苷为原料，通过卤化、吡啶化、氨解直接制备得腺苷以及其各种结晶的方法。
技术介绍
腺苷作为改善冠脉循环的药物以及合成ATP(腺苷三磷酸)、cAMP(环磷腺苷)、Ara-A(阿糖腺苷)的主要原料，其市场前景较为广阔。其合成方法在J.Chem.Soc.1948，967页，Angew.Chem.Intl.Ed.14卷，421页(1975)，《精细化工》2001年18卷第6页，《有机药物合成法》(陈芬儿主编)675页均有报道。但上述路线所选原料难得，操作步骤长，产率低，对设备要求较高(很多都涉及高温高压反应)，不适于工业化生产。关于以肌苷为起始原料制备腺苷的报道有J.Amer.Chem.Soc.Vol.80，1669～1675页(1958)以及江苏·启东藤尚生化有限公司申请的中国专利(申请号01123886.0)。前者介绍的是肌苷(IR)经苯基保护后，通过硫代反应，在6-位接上-SH基，然后甲硫化，再在CH3OH-NH3体系中加压氨解制得腺苷，后者是肌苷乙酰化后，再经Vilsmeier试剂氯化，然后在液氨中高压氨解，得腺苷的路线。前者步骤长，难度大，收率低，且环境污染大。后者对氯化试剂有特殊要求，且两者均要在高压条件下氨解，对设备要求高，工业生产难度大。专利技术目的本专利技术的目的是提供了一种将三酰基肌苷经卤化、吡啶化形成式(II)化合物，然后直接经过氨解制备腺苷的方法。
技术实现思路
本专利技术以2’，3’，5’-三酰基肌苷(其制备方法可参照Chem.Ber.(1947)40页或Can.J.Chem.1981，51，2605)为起始原料，经卤化、吡啶化、氨解制得腺苷。本专利技术采用常温、常压的条件反应，对设备要求不高，溶剂使用量小，且可回收套用40～50％，大幅度降低了生产成本及工业化生产难度。本专利技术通过对腺苷结晶溶剂的种类、用量和结晶温度、时间的选择和控制，能得到如针状、柱状等晶型的产品。其反应路线如下 其中X表示Cl或Br，R1，R2和R3可以相同或者不同，可以分别选自C1～C6的烷酰基，苯甲酰基，优选R1＝R2＝R3＝乙酰基。具体步骤为(1)将2’，3’，5’-三酰基肌苷(优选R1＝R2＝R3＝乙酰基)加到吡啶中，冷却，加入卤化试剂，反应得式(II)的化合物。其中卤化试剂可以选自PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、PBr3或者它们的混合物，优选SOCl2和POCl3；反应温度为40～70℃，最好为50～60℃；反应时间为5～15小时，最好为5～8小时；反应结束以醇类溶剂稀释，如甲醇、乙醇等；该步骤无需分离纯化得到式II化合物，而是可以将产物直接用于下一步氨解；卤化和吡啶化可以为同一反应步骤，吡啶既为反应溶剂，又作为反应物参加反应；优选卤化试剂与式(I)化合物的摩尔数比为1～3.5，吡啶与式(I)化合物的摩尔数比为5～20。(2)在式(II)化合物的醇溶液中通入氨反应，得到腺苷粗品。氨解反应温度为0～30℃，最好为0～10℃；反应时间5～20小时，最佳为10～20小时；氨解压力为1～10atm，优选为1～3atm，最优选常压；溶剂体积为5～20倍，最好为8～10倍。氨解结束，过滤得腺苷粗品；氨解可以在选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或者它们的混合物的溶剂中进行。(3)腺苷粗品以适量溶剂溶解，结晶精制得符合USP26版的腺苷。所用溶剂可以采用选自乙醇、甲醇、丙酮、水的单组份体系或其任意多组份的混合体系为，溶剂与粗品重量比为7～15，优选10～12；结晶过程的优选温度为-10～10℃；通过对比研究表明，结晶前浓缩掉部份溶剂，例如结晶前要浓缩掉1/10～4/5体积的溶剂，可得针状、柱状或片状结晶产物，且能提高产率。本专利技术的方法，原料易得，反应条件温和，对设备要求低，操作难度小，收率高，生产成本低，适于工业化大批量生产。下面通过实例进一步说明本专利技术。本专利技术的实例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。实施例实例1腺苷的制备于反应瓶中投入吡啶1000ml、2’，3’，5’-三乙酰肌苷200g，冰水降温，滴加100ml SOCl2，滴加完后，水浴保温60℃，反应7小时，冷至20℃，冰浴冷却下将反应液加到2000ml无水甲醇中，加完后，冰浴冷却、搅拌下通NH3，10℃反应10小时，常压蒸馏反应液至内温90℃，停止蒸馏，冷冻12小时(0℃以下)，减压抽滤得粗品。以15倍粗品重量的水-乙醇(V/V＝1∶1)，将粗品加热溶清，以活性炭脱色，过滤，0～5℃冷冻结晶12小时以上，过滤，烘干，所得产品为针状结晶的腺苷80g，收率60％，mp233～238℃。权利要求1.，包括a).将式(I)的2’，3’，5’-三酰基肌苷在吡啶中与卤化试剂反应，经过卤化和吡啶化得式(II)化合物 b).将式(II)化合物经氨解得到式(III)的腺苷 其中X表示Cl或Br，R1，R2和R3可以相同或者不同，可以分别选自C1～C6的烷酰基，苯甲酰基。2.根据权利要求1的方法，其中R1，R2和R3均为乙酰基。3.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的卤化试剂选自PCl3、PCl5、POCl3、SOCl2、PBr3或它们的混合物。4.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中无需分离纯化得到式II化合物，而是将产物直接用于下一步氨解。5.根据权利要求1的方法，卤化和吡啶化为同一反应步骤，吡啶既为反应溶剂，又作为反应物参加反应。6.根据权利要求1的方法，卤化试剂与式(I)化合物的摩尔数比为1～3.5，吡啶与式(I)化合物的摩尔数比为5～20。7.根据权利要求1的方法，卤化和吡啶化的反应温度为40～70℃。8.根据权利要求1的方法，氨解在选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或者它们的混合物的溶剂中进行。9.根据权利要求1的方法，氨解温度为0～30℃，压力为1～10atm。10.根据权利要求9的方法，其中氨解在常压下进行。11.根据权利要求1-10之一的方法，其中制备得到的腺苷采用选自乙醇、甲醇、丙酮、水的单组份体系或其任意多组份的混合体系进行结晶。12.根据权利要求11的方法，其中结晶溶剂与腺苷粗品的重量比为7～15倍。13.根据权利要求12的方法，其中结晶过程的温度为-10～10℃。14.根据权利要求13的方法，其中结晶前要浓缩掉1/10～4/5体积的溶剂。15.根据权利要求12-14之一的方法，其中得到的晶型为针状、柱状或片状结晶。全文摘要本专利技术涉及一种合成腺苷的方法，包括以2’，3’，5’－三酰化肌苷为起始原料，经过卤化、吡啶化、氨解直接制得腺苷，并且通过对结晶条件的选择和控制，得到具有针状、柱状或片状晶型的腺苷产品。文档编号C07H19/00GK1629178SQ20041007402公开日2005年6月22日 申请日期2004年9月1日 优先权日2004年9月1日专利技术者颜贻意, 吴孝国 申请人:浙江诚意药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备腺苷的方法，包括：ａ）．将式（Ⅰ）的２’，３’，５’－三酰基肌苷在吡啶中与卤化试剂反应，经过卤化和吡啶化得式（Ⅱ）化合物：＊＊＊ｂ）．将式（Ⅱ）化合物经氨解得到式（Ⅲ）的腺苷：＊＊＊其中：Ｘ表 示Ｃｌ或Ｂｒ，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或者不同，可以分别选自Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷酰基，苯甲酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：颜贻意，吴孝国，
申请(专利权)人：浙江诚意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]