本发明专利技术属于５＇－脱氧－２＇，３＇－二乙酰－５－氟胞苷的制备方法技术领域。本发明专利技术所述的５＇－脱氧－２＇，３＇－二乙酰－５－氟胞苷的制备方法，是在５－氟胞嘧啶中加入硅烷化试剂和添加剂硫酸铵，于８０－１２０℃反应３－５小时，蒸出部份溶剂；然后加入５＇－脱氧－１＇，２＇，３＇－三乙酰核糖；最后将料液降温至０℃±５℃时加入无水四氯化锡，继续反应完全。本发明专利技术在反应开始加入硫酸铵，对反应速度起到明显的促进作用，同时对反应中敏感组份进行了防分解保护，使整个反应时间缩短了６０－７０％，提高产物重量收率２０％以上，含量≥９８％，直接大幅降低了该药物的制造成本。
【技术实现步骤摘要】
,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
本专利技术属于5，-脱氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
技术介绍
5，-脱氧-2，，3'-二乙酰-5-氟胞苷是合成抗肿瘤药物"卡培他滨"等的基础原料。 核苷类的化学合成至今被认为是较为复杂、困难的合成技术，其合成工艺至今仍 在无数研究者不断探索和完善中。代表核苷类药物合成前沿技术的专利技术专利:"N-氧羧基取代的5'-脱氧-5-氟胞 苷衍生物"(中国专利公开号CN1094056A)的专利技术专利申请公开说明书中之"参 照实施条例制备起始物质，制备2，-3，-二乙酰基-5，-脱氧-5-氟胞苷"栏中"(b) 以5-氟胞嘧啶和1， 2， 3-三乙酰基-5-脱氧-e -D-呋喃核糖为原料"条中列举制备 案例该反应中加入碘化钠和分子筛4A作为添加剂，投入反应1， 2， 3-三乙酰基 -5-脱氧核糖2.0g，反应结束，经萃取、纯化、结晶得产物"2'，3，-二乙酰-5'-脱 氧-5-氟胞苷1. 24g。重量收率1. 24g/2. 0g=62% (理论收率49. 0%)(糖基计算)。最新资料显示刊物"合成化学"2db8年第16巻第1期120-122刊发朱仁 发等三人的"合成卡培他滨的新方法" 一文，对合成卡培他滨进行了工艺优化改 进，其縮合反应(5'-脱氧-2',3'-二乙酰-5-氟胞苷的制备)收率，比照中国专利 CN1094056A中所述收率有较大提高，使用的硅烷化和縮合助剂是六甲基二硅胺 烷和四氯化锡，縮合后重量收率为投入26gl，2，3-三乙酰-5-脱氧核糖，缩合 反应过夜，萃取、分离、结晶后收5，-脱氧-2'，3，-二乙酰-5-氟胞苷25g，重量收率96.15%，理论收率76.0% (糖基计算)。抗肿瘤药物"卡培他滨"等的关键中间体合成收率如能大幅提高，就能直接大幅降低该药物的制造成本和价格，有利于拯救千万患者的生命。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有抗肿瘤药物成本高的问题，提供一种更加优化的5，-脱氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，使其收率大大提高，节约了最终药物的合成成本。本专利技术采取的具体技术方案如下5'-脱氧-2'，3'-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，该方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化试剂和添加剂硫酸铵，80'C 12(TC反应3-5小时，蒸出部份溶剂；然后加入5-脱氧-l,2，3-三乙酰核糖；料液降温至(TC土5。C时加入无水四氯化锡，继续反应完全。上述5，-脱氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，所用的硅垸化试剂包括六甲基二硅胺垸、三甲基氯硅烷、二 (三甲基硅烷基)乙酰胺、二甲基二氯硅烷或三乙氧基氯硅烷等，用量优选为5-氟胞嘧啶摩尔量的1~2倍。上述5，-脱氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，所用的添加剂硫酸铵用量优选为5-氟胞嘧啶摩尔量的0.01~0.03倍。上述5，-脱氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，反应完全后，将反应液于碱性溶液中和，溶剂萃取。蒸干溶剂，加入新的溶剂结晶，过滤，洗涤，干燥，得反应产物5，-脱氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷。本专利技术的有益效果本专利技术方法在反应开始即加入添加剂硫酸铵，至反应结束，萃取分离产物时才从水溶液中溶解离去，结果该添加剂对反应速度起到明显的促进作用，同时对反应中敏感组份进行了防分解保护，使整个反应时间縮短了60-70%，约减少保温反应时间》10小时，提高反应产物重量收率20%以上，重量收率达116.5-118%,理论收率92.1-93.3% (糖基计算)，含量》9跳。抗肿瘤药物卡培他滨关键中间体的合成收率大幅提高，直接大幅降低了该药物的制造成本和价格。附图说明图1为卡培他滨缩合物含量HPLC图谱。说明1、检测仪器为紫外检测器2、 检测波长250nm3、 进样面积20.00ul4、 运行时间40.0分钟具体实施例方式下面以一个优选的具体实施例对本专利技术进行详细说明，实施例中所列数据只限于说明本专利技术的实施过程，不得理解为对本专利技术所要求的保护范围进行限制。实施例1将装有无级调速搅拌器，0C-15(TC温度表，回流并可变为蒸馏冷凝器的三口瓶，按装在自动恒温电加热油浴中。称取5-氟胞嘧啶12.9g (0. lOmol)，投入三口瓶中，再投入甲苯100ml、六甲基二硅胺烷22ml、硫酸铵0. 25g，开大搅拌，升温IO(TC以上，回流反应3.5小时，减压蒸出甲苯至料液粘稠，加入5-脱氧-1,2，3-三乙酰核糖24.5g(0.094mol)和120ml 二氯甲烷混合液。将油浴换成低温冷却循环泵的低温浴液，料液降温0°C，加入无水四氯化锡13ml和二氯甲垸30ml的混合液，保温慢速搅拌3小时。将反应液投入冷的含有碳酸氢钠50g和水75ml的混合液中。投料完毕，用碳酸氢钠或盐酸调整P朋.0-7. 0，过滤。滤液静置分层。分取二氯甲垸料液，对水层再加入二氯甲垸40ml，搅拌萃取，静置分层。再分取二氯甲烷料液。合并二氯甲烷料液，加入80ml 1N碳酸氢钠水溶液，搅拌洗涤，静置分层。分取二氯甲烷料液，加入无水硫酸镁干燥，过滤。滤液蒸干二氯甲烷，得料浆。加入乙酸乙酯75ml和正己烷250ml，加热溶解，降冷结晶，过滤，正己烷淋洗，烘干，得5，-脱氧—2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷28.6g。重量收率116.7%，理论收率92.25% (糖基计算)，含量》98%。通过HPLC图谱检测卡培他滨縮合物含量，结果如下表1所示表l<table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>权利要求1.，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，该方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化试剂和添加剂硫酸铵，于80℃～120℃反应3-5小时，蒸出部份溶剂；然后加入5’-脱氧-1’，2’，3’-三乙酰核糖；最后将料液降温至0℃±5℃时加入无水四氯化锡，继续反应完全。2. 如权利要求1所述的5，-脱氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于: 所用的硅垸化试剂为六甲基二硅胺垸、三甲基氯硅烷、二 (三甲基硅烷基) 乙酰胺、二甲基二氯硅烷或三乙氧基氯硅烷。3. 如权利要求2所述的5，-脱氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于:所用的硅垸化试剂优选为六甲基二硅胺烷。4. 如权利要求2所述的5，-脱氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于 所用的硅垸化试剂为5-氟胞嘧啶摩尔量的1~2倍。5. 如权利要求1所述的5，-脱氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于 所说的硫酸铵用量为5-氟胞嘧啶摩尔量的0.01-0.03倍。6. 如权利要求1所述的5，-脱氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于: 反应完全后，后处理操作如下将反应液用碱性溶液中和，溶剂萃取；蒸干 溶剂，加入新的溶剂结晶，过滤、洗涤、干燥。全文摘要本专利技术属于5'-脱氧-2'，3'-二乙酰-5-氟胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
５’－脱氧－２’，３’－二乙酰－５－氟胞苷的制备方法，该方法是在５－氟胞嘧啶中加入硅烷化试剂和添加剂硫酸铵，于８０℃～１２０℃反应３－５小时，蒸出部份溶剂；然后加入５’－脱氧－１’，２’，３’－三乙酰核糖；最后将料液降温至０℃±５℃时加入无水四氯化锡，继续反应完全。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：颜怡恰，颜贻意，岑均达，
申请(专利权)人：浙江诚意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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