5’-脱氧胞苷衍生物制造技术

用于医疗，尤其是肿瘤治疗的通式Ⅰ所示的新的５′－脱氧—胞苷衍生物，其中的Ｒ＃＋［１］是氢原子或易于在生理条件下水解的基团；Ｒ＃＋［２］是氢原子，或－ＣＯ－ＯＲ＃＋［４］基［其中的Ｒ＃＋［４］是由１—１５个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的烃基，或通式－（ＣＨ＃－［２］）ｎ－Ｙ的基团（其中的Ｙ是环己基或苯基；ｎ是从０到４的整数）］；Ｒ＃＋［３］是氢原子、溴基、碘基、氰基、Ｃ＃－［１－４］烷基［其可用卤素原子取代］、乙烯基或乙炔基［其可用卤素原子、Ｃ＃－［１－４］烷基、环烷基、芳烷基、或可带有一个或多个杂原子的芳环取代］，或是可被取代的芳烷基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的5′-脱氧胞苷衍生物、药用组合物、其用于辅助5-氟尿嘧啶对肿瘤组织的选择性释放的试剂盒以及制备该新的5′-脱氧胞苷衍生物的方法。更精确地，本专利技术涉及通式(I)所示的新的5′-脱氧胞苷衍生物， 其中的R1是氢原子或易于在生理条件下水解的基团；R2是氢原子，或-CO-OR4基；R3是氢原子、溴基、碘基、氰基、C1-4烷基、乙烯基或乙炔基，或是可被取代的芳烷基；但须R2和R3不能同时为氢原子。虽然，5-氟尿嘧啶(5-Fu)或其衍生物是临床上有用的治疗各种实体肿瘤的抗肿瘤剂，但通常其在有效性和安全性方面还是不能令人满意的。这些缺陷主要是由于二氢嘧啶脱氢酶(DPD)所致的5-Fu快速失活以及/或者是由于5-Fu对肿瘤组织释放的选择性不能令人满意。设法通过抑制DPD而增强5-Fu或其衍生物的抗肿瘤活性已有报道随同给药5-Fu或其衍生物和DPD抑制剂如尿嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶、5-氯-2，4-二羟基吡啶等。如此的随同给药引起5-Fu或其衍生物的抗肿瘤活性增强，但由于DPD抑制剂的释放对肿瘤组织无足够的选择性(结果，5-Fu水平在肿瘤和血浆中都增加)从而安全性没有改进。相反，按照本专利技术，与5-Fu或其衍生物和已知的DPD抑制剂如5-乙炔基尿嘧啶的组合相比，已发现随同给药通式(I)所示的新的5′-脱氧胞苷衍生物和5-Fu或其衍生物导致5-Fu对肿瘤组织的选择性释放的显著改进，并在人癌症异种移植模型中显示出显著改进的抗肿瘤活性。通式(I)的各个基团详细解释如下；R1的解释R1是氢原子或在生理状态下易于水解的基团。上文中，术语“在生理状态下易于水解的基团”优选地指乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，甲苯酰基，甘氨酰基，丙氨酰基，β-丙氨酰基，缬氨酰基，赖氨酰基，以及类似基团。R2的解释R2是氢原子，或-CO-OR4基团。以上的基团R4中，术语“由1到15个碳原子组成的、饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基”优选地指甲基，乙基，正-丙基，1-异丙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，正-丁基，异丁基，2-乙基丁基，3，3-二甲基丁基，正-戊基，异戊基，新戊基，2-丙基戊基，正-己基，2-乙基己基，正-庚基，正-辛基，烯丙基，2-丁烯-1-基，3-丁烯-1-基，3-戊烯-1-基，4-戊烯-1-基，3-己烯-1-基，4-己烯-1-基，5-己烯-1-基，正-十三烷基及类似基团。术语“通式-(CH2)n-Y的基团(其中的Y是环己基或苯基；n是从0到4的整数)”优选地指环己基，环己基甲基，2-环己基乙基，3-环己基丙基，4-环己基-丁基，苯基，苄基，苯乙基，3苯基丙基，4-苯基丁基及类似基团。在本专利技术的化合物的最优选的实施方案中，R4指正-丙基，正-丁基，正-戊基，异戊基，新戊基，正-己基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，苯基乙基，以及环己基甲基。R3的解释R3是氢原子，溴基，碘基，氰基，C1-4烷基，乙烯基或乙炔基，或是可被取代的芳烷基；但须R2和R3不能同时为氢原子。上文中，术语“可用卤素原子取代的C1-4烷基”优选地指甲基，三氟甲基，乙基，丙基及类似基团。术语“乙烯基或乙炔基”优选地指乙烯基，1-氯乙烯基，2-溴乙烯基，2-溴-1-氯乙烯基，乙炔基，丙-1-炔基，丁-1-炔基，戊-1-炔，己-1-炔，3，3-二甲基-丙-1-炔基，环戊基乙炔基，环己基乙炔基，苯基乙炔基，3-苯基丙-1-炔基。吡啶-2-基乙炔基，咪唑-2-基乙炔基，及类似基团。最优选的基团是乙炔基和碘基。术语“可被取代的芳烷基”优选地指3-(苄氧基)苄基，3-甲氧基苄基，3-溴苄基，3-甲基苄基，3-羟基苄基及类似基团。本专利技术优选的5′-脱氧胞苷是5′-脱氧-5-乙炔基胞苷，5′-脱氧-5-丙-1-炔胞苷，5′-丁-1-炔-5′-脱氧胞苷，5′-脱氧-5-戊-1-炔基胞苷，5′-脱氧-5-己-1-炔基胞苷，5′-脱氧-5-碘代胞苷，5′-溴基-5′-脱氧胞苷，5-(1-氯乙烯基)-5′-脱氧胞苷，5′-脱氧-5-乙烯胞苷，5′-脱氧-5-三氟甲基胞苷，5-(3-苄氧苄基)-5′-脱氧胞苷，5-氰基-5′-脱氧胞苷，5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)-5-丙-1-炔基胞苷，5-丁-1-炔基-5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-戊-1-炔基-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-己-1-炔基-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-碘基-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5-溴基-5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5-(1-氯乙烯)-5′-脱氧-N4-(正戊氧羰基)胞苷，N4-(乙氧羰基)-5′-脱氧-5-乙烯基胞苷，5′-脱氧-N4-(正-丙氧羰基)-5-乙烯基胞苷，N4-(正-丁氧羰基)-5′-脱氧-5-乙烯基胞苷，5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)-5-乙烯基胞苷，N4-(苄氧羰基)-5′-脱氧-5-乙烯基胞苷，5′-脱氧-N4-(正戊氧羰基)-5-三氟甲基胞苷，5-(3-苄氧苄基)-5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5-氰基-5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(甲氧羰基)胞苷，5′-脱氧-N4-(乙氧羰基)-5-乙炔基胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(正-丙氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(异-丙氧羰基)胞苷，N4-(正-丁氧羰基)-5′-脱氧-5-乙炔基胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(异丁氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(正戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(异戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(正-己氧羰基)胞苷，5′-脱氧-N4--5-乙炔基胞苷，5′-脱氧-N4--5-乙炔基胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-胞苷，N4-(环己氧羰基)-5′-脱氧-5-乙炔基胞苷，N4--5′-脱氧-5-乙炔基胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(新戊氧羰基)胞苷，5′-脱氧-N4--5-乙炔基胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(正-丙氧羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(正-戊氧羰基)胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-乙炔基胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-N4-(乙氧羰基)-5′-脱氧-5-乙烯基胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-N4-(正-丙氧羰基)-5-乙烯基胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-N4-(正-丁氧羰基)-5′-脱氧-5-乙烯基胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-N4-(正-戊氧羰基)-5-乙烯基胞苷，2′，3′-二-O-乙酰基-N4-(苄氧羰基)-5′-脱氧-乙烯基胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(正癸氧羰基)胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-胞苷，5′-脱氧-5-乙炔基-N4-(苄氧羰基)胞苷5′-脱氧-5-乙炔基-N4-胞苷5′-脱氧-5-乙炔基-N4-胞苷式(I)所示的新的5′-脱氧-胞苷衍生物可按下列方法制备。在以下方法A-F中，P本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中的Ｒ↑［１］是氢原子或是易于在生理条件下水解的基团；Ｒ↑［２］是氢原子，或－ＣＯ－ＯＲ↑［４］基，其中的Ｒ↑［４］是由１－１５个碳原子的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基，或通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ的基团，其中的Ｙ是环己基或苯基，ｎ是从０到４的整数；Ｒ↑［３］是氢原子、溴基、碘基、氰基、可用卤素原子取代的Ｃ↓［１－４］烷基、可用卤素原子、Ｃ↓［１－４］烷基、环烷基、芳烷基、或可带有一个或多个杂原子的芳环取代的乙烯基或乙炔基、或是可被取代的芳烷基；但须Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］不能同时为氢原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：服部一夫，石川彻，石冢秀夫，河内靖典，及川信宏，新间信夫，须田瞳，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]