6-11双环酮大环内酯衍生物制造技术

本发明专利技术公开了式Ｉ的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药：其可展现抗细菌的特性。本发明专利技术进一步涉及包含前述化合物的药物组合物，用以给予需要抗生素治疗的个体。本发明专利技术还涉及利用包含本发明专利技术化合物的药物组合物对个体中细菌感染进行治疗的方法。本发明专利技术更进一步包括制造本发明专利技术化合物的制程。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的半合成大环内酯，该大环内酯具有抗细菌活性并用于治疗及预防细菌感染。更具体地说，本专利技术涉及6-11双环酮大环内酯衍生物、含有该化合物的组合物及制造该化合物的方法以及制程。
技术介绍
大环内酯类抗生素扮演重要的治疗角色，特别是在新病原菌的出现上。其结构差异与内酯环的大小及糖类的数目与特性(中性或碱性)相关。大环内酯的分类依据内酯环的大小(12、14、15或16个原子)决定。Z抗生素家族(14-、15-及16-员环衍生物)具有广泛的特性(抗细菌谱、副作用及生物利用度)。其中一般最常使用的大环内酯为红霉素、克拉霉素及阿奇霉素。大环内酯之中于3-克拉定糖位上带有3-氧官能基者被称为酮大环内酯，其显示对于革兰氏阴性菌及大环内酯耐受性菌革兰氏阳性菌有强化的活性。关于研究具有可对抗MLSB-耐受性菌株(MLSB＝Macrolides-Lincosamides-type B Streptogramines)活性的大环内酯化合物及保持大环内酯的整体稳定性、耐药性及药动学已成为重要的目标。
技术实现思路
本专利技术提供一种新类型的C6-C11桥连红霉素衍生物，该衍生物具有抗细菌活性。于本专利技术的一个方面，提供新的桥连酮大环内酯化合物或其药学可接受的盐类、酯类或前药，其以如下的式(I)表示 其中，A选自a)-OH；b)-ORp，其中Rp为羟基保护基；c)-R1，其中R1独立地选自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)杂芳基；及(4)取代杂芳基；d)-OR1，其中R1如之前的定义；e)-R2，其中R2选自(1)氢；(2)卤素；(3)C1-C12的烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(4)C2-C12的链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；及(5)C2-C12的炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代； f)-OR2，其中R2独立地如前述的定义；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，且R11独立地为氢、R1或R2，其中R1及R2如之前的定义；h)-NHC(O)R11，其中R11如之前的定义；i)-NHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；j)-NHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；k)-NR14R15，其中R14及R15各自独立为R11，其中R11如之前的定义；且1)-NHR3，其中R3为氨基保护基；B选自a)氢；b)氘；c)卤素；d)-OH；e)R1，其中R1如之前的定义；f)R2，其中R2如之前的定义；及g)-ORp，其中Rp如之前的定义，h)若B为卤素、-OH或-ORp时，A为R1或R2；或者，A与B一起，连同它们连接其上的碳原子，选自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2如之前的定义；c)C(SR2)2，其中R2如之前的定义；d)C2，其中m＝2或3；e)C2，其中m如之前的定义；f)C＝CHR11，其中R11如之前的定义；g)C＝N-O-R11，其中R11如之前的定义；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中 (1)-Ar1-为R31，其中R31独立地选自(a)R1，其中R1如之前的定义；(b)C1-C12烷基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(c)C2-C12链烯基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或者(d)C2-C12炔基，其任选地包括0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(2)-M-为不存在或选自(a)-C1-C12烷基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(b)-C2-C12链烯基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(c)-C2-C12炔基，其任选地包括0-3个选自O、S或N的杂原子；及0-3个选自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基团；(d)取代芳基；(e)取代杂芳基；或者(f)取代杂环烷基；及(3)-Ar2，选自(a)芳基；(b)取代芳基； (c)杂芳基；或者(d)取代杂芳基；i)C＝NNHR11，其中R11如之前的定义；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11如之前的定义；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11如之前的定义；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11如之前的定义；m)C＝NNHR3，其中R3如之前的定义；n)C＝NR11，其中R11如之前的定义；或o)C＝N-N＝CHR11，其中R11如之前的定义；X与Y其中之一为氢而另一者选自a)氢；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp如之前的定义；e)-NR4R5，其中R4与R5各自独立地选自(1)氢；(2)C1-C12烷基，任选地以一或多个选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或(3)R4与R5和它们连接其上的氮原子一起形成3-10员杂烷基环，其包含0-2个选自O、S及N的额外的杂原子；或替代性的，X与Y与它们连接其上的碳原子一起，选自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q选自(1)-R11，其中R11如先前的定义；(2)氨基保护基；(3)-C(O)R11，其中R11如先前的定义；(4)-OR6，其中R6独立地选自 (a)氢；(b)-CH2O(CH2)2OCH3，(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n如先前的定义；(d)-C1-C12烷基，任选地以一或多个选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；(e)-C3-C12环烷基；(f)-C(O)-C1-C12烷基；(g)-C(O)-C3-C12环烷基；(h)(C(O)-R1，其中R1如先前的定义；或(i)-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb及Rc各自独立地选自C1-C12烷基、芳基及取代芳基；或(5)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中R6如先前的定义，条件为R6非C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12环烷基或C(O)-R1，且R7与R8与它们连接其上的碳原子一起形成一个C3-C12环烷基团，或者各自独立选自(1)氢；或(2)C1-C12烷基；L选自a)-CH3；b)-CH2CH3；c)-CH(OH)CH3；d)C1-C6烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；e)C2-C6链烯基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或f)C2-C6炔基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；或；W为-NR20R21，其中R20及R21各自独立地选自a)氢；b)C1-C12烷基，任选地以一或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　代表的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药，其中　　　　Ａ选自　　　　ａ）－ＯＨ；　　　　ｂ）－ＯＲ↓［ｐ］，其中Ｒ↓［ｐ］为羟基保护基；　　　　ｃ）－Ｒ↓［１］，其中Ｒ↓［１］独立地选自：　　　　（１）芳基；　　　　（２）取代芳基；　　　　（３）杂芳基；及　　　　（４）取代杂芳基；　　　　ｄ）－ＯＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］如之前的定义；　　　　ｅ）－Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［２］选自：　　　　（１）氢；　　　　（２）卤素；　　　　（３）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］的烷基，其任选地包括０、１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；　　　　（４）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］的链烯基，其任选地包括０、１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；及　　　　（５）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］的炔基，其任选地包括０、１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子、任选地以一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的取代基取代；　　　　ｆ）－ＯＲ↓［２］，其中Ｒ↓［２］独立地如之前的定义述；　　　　ｇ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↓［１１］，其中ｎ＝０、１或２，且Ｒ↓［１１］独立地为氢、Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［１］及Ｒ↓［２］如之前的定义；　　　　ｈ）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］如之前的定义；　　　　ｉ）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］如之前的定义；　　　　ｊ）－ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］如之前的定义；　　　　ｋ）－ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１５］，其中Ｒ↓［１４］及Ｒ↓［１５］各自独立为Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］如之前的定义；且　　　　ｌ）－ＮＨＲ↓［３］，其中Ｒ↓［３］为氨基保护基；　　　　Ｂ选自：　　　　ａ）氢；　　　　ｂ）氘；　　　　ｃ）卤素；　　　　ｄ）－ＯＨ；　　　　ｅ）Ｒ↓［１］，其中Ｒ↓［１］如之前的定义；　　　　ｆ）Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［２］如之前的定义；且　　　　ｇ）－ＯＲ↓［ｐ］，其中Ｒ↓［ｐ］如之前的定义，　　　　ｈ）若Ｂ为卤素、－ＯＨ或－ＯＲ↓［ｐ］时，Ａ为Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］；　　　　或者，Ａ与Ｂ一起，连同它们连接其上的碳原子，选自：　　　　ａ）Ｃ＝Ｏ；　　　　ｂ）Ｃ（ＯＲ↓［２］）...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯日新，王国强，方里谭，牛德强，福哈胡，邱遥龄，王燕春，马瑞那巴沙耶克，侯英，彭钰林，金西进，刘同柱，杰伊贾德森法默，许国友，
申请(专利权)人：埃纳恩塔制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]