本发明专利技术涉及一种吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法，该衍生物在预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖症相关疾病中有效用作药剂。通过使（ａ）通式表示的苄基吡唑衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同或不相同，例如各自为氢原子、卤素原子、或烷基、烷氧基、芳基甲基氧基等，Ｒ↑［６］为烷基，Ｒ↑［７］例如为氢原子或烷基、烷氧基、芳基甲基氧基等，与（ｂ）通式表示的化合物进行反应，其中ＰＧ↑［１］例如为新戊酰基等，Ｘ↑［１］例如为溴原子等，可以容易和有效地制备吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物，因而本发明专利技术作为制备药用化合物的方法是极为有效的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及，所述衍生 物为药品制造的中间体。更具体而言，本专利技术涉及吡喃葡萄糖基氧基吡哇衍生物的制备方 法，该衍生物有效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等 高血糖症相关疾病的药剂。例如，本专利技术涉及如下通式表示的吡喃葡 萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法其中r1、 r2、 r3、 rA和RS可以相同或不同，并且各自为氢原子、卤素原子、Q-6烷基、卤代d—6烷基、(^.6环垸基、C3—6环烷基氧基、 C3—6环烷基(CL6垸氧基)、CL6垸氧基、Cl6院硫基、卤代CL6垸氧基、 芳基、芳氧基、杂芳基、芳基(C"6垸基)、芳基(C^垸氧基)、C2.6烯基、 C2_6炔基、杂C3—6环烷基、杂C3—6环垸基氧基、杂C3-6环烷基(Q-6垸基)、 氨基取代的CL6烷氧基且所述氨基被C"6垸基单取代、或者氨基取代的 Q-6烷氧基且所述氨基被C^烷基双取代；W为C"烷基、卤代CV6 烷基、或C3.6环垸基；R"为氢原子、6烷基、C3—6环烷基、被C3.6 环垸基取代的C^垸基、芳基(Cl6院基)、杂C3.6环垸基、杂C3—6环烷 基(C"6烷基)、或形成前药的基团。(^为如下通式表示的基团 其中P为氢原子或形成前药的基团。此外，后面的专利文献1-13 可以作为吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的例子。已有的报道表明，根据上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑 衍生物有效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖 症相关疾病中的药剂(例如见专利文献1到13)。之前，已有报道在含有重金属银的碳酸银或氧化银存在下，使用 如下通式的苄基吡唑衍生物 其中R"为Q—6垸基，&和！12与上文的定义相同， 和使用羟基保护的a -D-吡喃葡萄糖基卤素衍生物进行糖基化，来制备由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物(例如，见专利文献1到6)。然而，当在报道条件下采用以上通式(II)表示的吡唑衍生物(其中 R66为低级垸基)对羟基保护的a -D-吡喃葡萄糖基溴化物进行糖基化 时，会出现副反应，即该反应中所用的上述通式(II)表示的吡唑衍生物 会彼此发生反应，或者吡唑环上的氮原子会发生糖基化，且该问题无 法避免。这就需要进行一个特殊的纯化工序，来除去这些产生的副产 物。此外，发现采用强碱或者含有重金属银的试剂的条件可以抑制副
技术介绍
反应的发生。但是当将重金属用于药物的制造过程中时，必须进行一 个特殊的纯化工序来除去药品中的重金属，而为了证实重金属是否残 留在药品中则必须实施各种的分析检查项目。因此，这就存在使烦杂 的工作量大量增加的问题。迄今为止的报道表明，如果不使用银的话， 反应时间会变长，例如糖基化需要几天时间，尽管其他不使用含银试 剂的糖基化反应正试图解决这些问题(见专利文献6)。另一方面，人们 对通过加入相转移催化剂来缩短糖基化时间的方法进行了检测，但这 次出现了多方面的问题，例如需要极大过量的糖供体的问题，反应产 率的不恒定问题，工业规模生产实施的困难等等。另一方面，在专利文献14中，描述了一种获得以下通式的5-硫基 -D吡喃葡萄糖苷衍生物的方法 <formula>formula see original document page 9</formula>该衍生物由以下通式的吡唑衍生物 <formula>formula see original document page 9</formula>和以下通式的2,3,4，6-四-0-乙酰基-5-硫基-D葡萄糖: OAc通过Mitsunobu反应而制得，该反应使用了三苯基瞵和二异丙基 偶氮二羧酸酯。然而该反应不同于本专利技术中的反应，因为其采用不同 的制备方法(Mitsunobu反应)和底物2,3,4，6-四-0-乙酰基-5-硫基-D-葡萄 糖得到了不同的产物(5-硫基-D吡喃葡萄糖苷衍生物)。此外，在上述专 利文献14中，并没有提及该反应是否适用于制造a -D-吡喃葡萄糖基卣 素衍生物。由于产物的a邝选择性不是太好，上述专利文献14中描述 的Mitsuiiobu反应就存在一个问题，即它需要额外的工序来除去不需要 的构型的产物，而这些不需要的产物应以经济的方式处理。此外， Mitsunobu反应产生的副产物三苯基氧化膦难以除去，这也是一个问 题。如前所述，已有报道的方法总是不尽人意，因此需要开发一种更 容易、更有效的制造方法。专利文献1:国际公布号WO02/053573 专利文献2:国际公布号WO01/16147 专利文献3:国际公布号WO02/068439 专利文献4:国际公布号WO02/36602 专利文献5:国际公布号WO02/020737 专利文献6:国际公布号WO02/088157 专利文献7:日本专利公布号2003-012686 专利文献8:国际公布号WO2005/021566 专利文献9:日本专利公布号2004-137245 专利文献10:国际公布号WO02/098893专利文献11:国际公布号WO2004/014932 专利文献12:国际公布号WO2004/018491 专利文献13:国际公布号WO2004/019958 专利文献14:国际公布号WO2004/089967专利技术公开专利技术要解决的问题本专利技术的目的是提供一种制备吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方 法，该衍生物有效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等 高血糖症相关疾病中的药剂。更具体而言，本专利技术提供了制备如上述 通式(A)所示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐的 新方法。解决问题的方法专利技术人为解决上述问题进行了深入研究，结果发现，通过使如下通式表示的苄基吡唑衍生物P R4其中R1、 R2、 R3、 R"和RS可以相同或不同，各自为氢原子、卤 素原子、d-6垸基、卤代CL6烷基、C^环烷基、C^环烷基氧基、C3.6环烷基(CL6垸氧基)、C^垸氧基、Cl6院硫基、卤代cl6烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基(C,—6垸基)、芳基(Cw垸氧基)、c2—6烯基、c2.6炔基、杂Cw环烷基、杂C3—6环烷基氧基、杂C^环烷基(Cw烷基)、氨基取代的C^烷氧基且所述氨基被Q.6烷基单取代、或者氨基取代的 C^垸氧基且所述氨基被d.6烷基双取代；W为C^烷基、卤代d.6垸基、或C3—6环烷基；W为氢原子、d—6烷基、Cw烷氧基、或芳基甲基氧基，与如下通式表示的a -D-吡喃葡萄糖基卤素衍生物进行反应 <formula>formula see original document page 12</formula>(III)'PG'其中PG'为乙酰基、新戊酰基、芳羰基、或芳甲基；X'为溴原子 或氯原子，能够制得由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或 其药学上可接受的盐，从而构成了本专利技术的基础。即本专利技术涉及一种制备由以下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑 衍生物的方法PG'与上述定义的相同，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和117与上述定 义的相同，包括使如下通式表示的苄基吡唑衍生物 其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和R7与上述定义的相同， 与如下通式表示的a本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方法： ［化学式４］ ＊＊＊ 其中Ｑ↑［１］为如下通式表示的基团： ［化学式５］ ＊＊＊ 其中ＰＧ↑［１］为乙酰基、芳基羰基、新戊酰基或芳基甲基；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同或不相同，各自为氢原子、卤素原子、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基（Ｃ↓［１－６］烷氧基）、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基（Ｃ↓［１－６］烷基）、芳基（Ｃ↓［１－６］烷氧基）、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、杂Ｃ↓［３－６］环烷基、杂Ｃ↓［３－６］环烷基氧基、杂Ｃ↓［３－６］环烷基（Ｃ↓［１－６］烷基）、由被Ｃ↓［１－６］烷基单取代的氨基取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、或者由被Ｃ↓［１－６］烷基双取代的氨基取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１－６］烷基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↑［７］为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、或芳基甲基氧基， 所述方法包括使如下通式表示的苄基吡唑衍生物： ［化学式１］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与前述定义的相同， 与如下通式表示的化合物进行反应： ［化学式２］ ＊＊＊ 其中ＰＧ↑［１］与前述定义的相同，Ｘ↑［１］为溴原子或氯原子。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：河西洁，小泽哲治，伏见信彦，伊泽英俊，菊池健，小林雅周，曾根原顺一，久保田稔，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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