β-L-N4-羟基胞嘧啶脱氧核苷和它们在预防和治疗病毒疾病中作为药物制剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及β－Ｌ－Ｎ４－羟基胞嘧啶核苷、含有该核苷的药物制剂，并涉及所述β－Ｌ－Ｎ４－羟基胞嘧啶核苷和药物制剂在预防和治疗乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）或人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）所致感染中的应用。本发明专利技术还涉及制备所述β－Ｌ－核苷类似物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I所示的新型的P-L-N4-羟基胞嘧啶核苷以及他们在预防和/或治疗特 别是由乙型肝炎病毒(HBV)和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染中作为药学活性物质或 药物的应用。抑OH式I其中<formula>formula see original document page 7</formula>R3 = OH、 O-乙酰基、O-棕榈酰基、烷氧基羰基、氨基甲酸酯基、膦酸酯基、单磷 酸酯基、二(S-酰基-2-硫代乙基)磷酸酯基、二磷酸酯或三磷酸酯基、p-L-N4-羟基 胞嘧啶核苷及其可接受的盐或前药可单独使用或与其他P-L-核苷，与3-脱氮尿苷或 与其他抗HBV有效化合物联用。本专利技术的应用领域是医药和制药产业。
技术介绍
HBV是引起乙型肝炎的病原体。乙型肝炎是一种传染性疾病，其慢性病程在全世界 累及大约3。 5亿人,特别是在东南亚，非洲和南美洲。在大量病例中，因乙型肝炎病毒感染 导致肝功能衰竭而最终死亡。而且，其慢性病程与原发性肝癌风险大为提高，仅在中国, 导致每年大约一百万新病例。虽然对HBV诱发肝肿瘤的确切机理尚不了解，但必须假定肿瘤的诱发与HBV诱导的 慢性炎症，进行性肝硬化和肝组织再生过程密切相关。己使用多年的用基因工程生产的疫苗不适合治疗乙型肝炎病毒感染，因为它不能帮 助已受感染的人,也不能阻止上述慢性病程。近年来发现特别是用基因工程生产的a-干扰素可用于治疗HBV感染。ot-干扰素是 一种广谱抗病毒细胞因子有免疫调节活性。然而，它只对大约33%的病人有效，有相当大 的副作用，也不能口服给药。一种成功应用的已经美国FDA和德国批准的核苷衍生物是拉米夫定((J-L-2'，3'-二脱 氧-3'-硫代胞嘧啶核苷)，也称为硫代胞苷(3TC)，见Iiotta等人在美国专程号5，539，116中 的描述。此药物显著特征是对HbeAg-阳性和HbeAg-阴性病人疗效髙，副作用很少。虽然发现该治疗可使HBV DNA迅速减少，血清丙氨酸转移酶活性恢复正常，但该治 疗显然不能完全清除肝脏中的HBV，因此即使在一年治疗完成后许多病例可能复发乙型 肝炎病毒感染。为了完全清除HBV病毒，尝试了延长治疗时间到几年,以防止发生上述情 况。(Alberti等.，J Med Virol 2002,67: 458462)。然而，这种治疗伴有提高对拉米夫定产生抗药性地风险，该抗药性在治疗二年后可 高达45-55% (Liaw等.，Gastroenterology 2000， 119: 172-180)。因此,迫切需要开发其他有效的化合物，以便用联合治疗代替单一治疗，联合治疗不 仅更有效，而且能显著降低产生抗药性的风险，如对HIV感染的长期治疗那样(Richman， Nature 2001， 410: 995-1000; Yeni等.，JAMA 2004， 292: 251-265)。拉米夫定属于所谓的p-L-核苷类。他们是天然p-D-核苷的对映体化合物，长期以来 将其视为具有对抗酶代谢作用，因此在生物体系中没有无活性。这种武断见解因1992年Spadari等人的发现而首次被相对化。Spadari等人发现虽然 P-L-胸苷不受细胞胸苷激酶1作用，但是单纯疱疹病毒l相应酶的底物(Spadari等.，J Med Chem 1992， 35: 42144220)。后来发现，P-L^核苷不仅可能是一些病毒的底物或抑 制剂，而且也可能是一些细胞酶的底物或抑制剂(综述见Maury, Antiviral Chem Chemother 2000， 11: 165-190)。在以后几年中合成了纯化形式的各种P-L-核苷类似物，其中，除了上述拉米夫定 (3TC; p-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫代胞苷thiacytidine; Jeong等.，J Med Chem 1993， 36: 181-195)以外，发现恩曲他宾(L"FTC; (J-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷；Furman等.， Antimicrob Agents & Chemother 1992， 36: 2686-2692), p-L-2'-氟-5-甲基呋喃阿拉伯糖苷 基尿瞎啶(L-FMAU; clevudine; Chu等.，Antimicrob Agents & Chemother 1995， 39: 979-981),(3-L-2',3'-二脱氧胞瞎啶核苷和p-L-2'，3'-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(L"ddC,L-ddFC;Lin 等.，J Med Chem 1994，37:798-803)，p-L-2'，3'-二脱氧-2',3'-二脱氣胞瞎淀核苷和|3-L-2'，3'-二脱氧-2'，3'-二脱氢-5-氟胞嘧啶核苷(L-d4C和L-d4FC; Lin等.，J Med Chem 1996， 39: 1757-1759)，以及(3-L"胸苷(L-TdR; telbivudine; Janta Lipinski等.，J Med Chem。 1998， 41: 2040-2046; Bryant等.，Antimicrob Agents & Chemother 2001, 45: 229-235)是最有效 和最有希望的HBV体外和体内复制抑制剂，在一些病例中，由于他们的细胞毒性极低而 受到关注。而在D-核苷中，应特别提及的是一种碳环脱氧鸟苷衍生物恩替卡韦(BMS 200475) (Innaimo等.，Antimicrob Agents & Chemother 1997,41: 1444-1448)，在初步临床 研究乙型肝炎的治疗中证明它优于拉米夫定(Lai等.，Gastroenterology 2002， 123: 1831-1838)。另一个有希望的D系列嘌呤核苷是2'，3'-二脱氧-3'-氟鸟苷(Matthes等.，Antimicrob Agents & Chemother 1991， 1254-1257; Hafkemeyer等.，Antimicrob Agents & Chemother 1996， 40: 792-794; L6fgren等.，J Viral Hepat 1996， 3: 61-65)。在以下的文献中叙述了L-核苷的进一步的合成Mugnaini等.，Bioorg Med Chem 2003， 11: 357-366; Marquez等.，J Med Chem 1990， 33: 978; Lee等.，Nucleosides & Nucleotides 1999， 18: 537-540; Faraj等.，Nucleosides & Nucleotides 1997, 16: 1287-1290; Song等.，J Med Chem 2001， 44: 3985-3993; Kotra等.，J Med Chem 1997， 40: 1944; Choi 等.，Organic Lett 2002， 4: 305-307; Gumina等.，Cuir Top Med Chem 2002， 2: 1065-1086;Holy, Tet本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和预防ＨＢＶ和ＨＩＶ感染的具有通式Ⅰ的新型β－Ｌ－Ｎ４－羟基胞嘧啶脱氧核糖核苷＊＊＊通式Ⅰ其中：Ｒ＝Ｈ，卤素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，和Ｚ＝＊＊＊其中Ｒ↓［１］＝ Ｈ，Ｆ；Ｒ↓［２］＝Ｈ，Ｆ，ＯＨ，Ｎ↓［３］；和Ｒ↓［３］＝ＯＨ，Ｏ－乙酰基，Ｏ－棕榈酰基，烷氧基羰基，氨基甲酸酯基，膦酸酯基，单磷酸酯基，双（Ｓ－酰基－２－硫乙基）磷酸酯基，二磷酸酯基，或三磷酸酯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃卡特马特斯，马丁冯亚他里品斯基，汉斯威尔，侯赛因塞玛，傅雷安尼克范克，
申请(专利权)人：埃卡特马特斯，
类型：发明
国别省市：DE[德国]