本发明专利技术涉及以多种原小檗碱类生物碱季铵盐为原料经衍生化反应获得的新的原小檗碱类生物碱或其生理上可接受的盐、其制备方法及其药物用途；并同时涉及以原小檗碱类生物碱季铵盐为原料获得的6个已知的原小檗碱类生物碱衍生物的抗溃疡性结肠炎的药物用途。所述原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐在活性测试实验中分别显示出显著的或一定的抗溃疡性结肠炎活性，部分化合物的活性明显高于底物，并显著高于阳性药物，能用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物。
Use of two hydrogen Martin for ulcerative colitis
The present invention relates to new protoberberine alkaloids prepared by derivatization reaction obtained or physiologically acceptable salt, its preparation method and pharmaceutical use in a variety of protoberberine alkaloid quaternary ammonium salt; anti colitis drug use and related protoberberine alkaloid derivatives to protoberberine alkaloid quaternary ammonium salt for the 6 known materials obtained. The protoberberine alkaloid derivatives or pharmaceutically acceptable salts in activity test respectively in the experiment showed a significant or certain anti ulcerative colitis activity of some compounds was significantly higher than that of the substrate, and significantly higher than that of the positive drug, can be used for preparing drugs for the treatment of ulcerative colitis.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以多种原小檗碱类生物碱季铵盐为底物经多种衍生化反应获得的新的原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐、其制备方法及其抗溃疡性结肠炎的药物用途。并同时涉及以多种原小檗碱类生物碱季铵盐为底物经多种衍生化反应获得的已知的原小檗碱类生物碱衍生物的抗溃疡性结肠炎的药物用途。具体原小檗碱生物碱衍生物类或其生理上可接受的盐包括二氢黄连碱、二氢异黄连碱、二氢小檗碱、二氢巴马汀、13-甲基二氢黄连碱、(±)-8-氰基二氢黄连碱、(±)-8-氰基二氢异黄连碱、8-氧化二氢黄连碱、8-氧化二氢异黄连碱、(±)-8-甲基酮基取代二氢黄连碱类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代黄连碱季铵盐类、8-α,β-不饱和酮-13-二取代小檗碱季铵盐类。属创新药物研究
技术介绍
炎性肠道疾病(Inflammatoryboweldisease，IBD)是一种病因和发病机制尚未完全明确的慢性炎性疾病。目前临床上较常见的炎性肠道疾病包括克隆氏病(Crohn’sdisease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC，又称慢性非特异性溃疡性结肠炎),都被报道具有发病率高、病程长、病情反复发作等特点。随着近年来人们对该病的认识及医学诊断手段的提高，据统计临床上大约有5％-7％的UC病人会出现恶性变，最终发展为溃疡性结肠炎癌性变，可出现肠道腺体重度发育不良和结、直肠的肿瘤；病理上以未分化型为主，恶性程度高，预后差。目前对溃疡性结肠炎尚未有根治方法，即便是在达到显效的治疗方面，也缺少药物和其它疗法，是一种难治性肠道疾病。该病已成为严重威胁易患人体生存的恶性疾病。(目前临床上用于抗UC治疗仅有美沙拉嗪(如：SASP等)、免疫抑制剂和激素等少数几类药物。它们虽具有一定疗效，但仍有经常复发的可能，并各自存在较严重的不良反应。)溃疡性结肠炎的病变主要限于结肠的粘膜层，且以溃疡为主，以反复发作的和严重的胃肠道炎症为特征，多累及直肠和远端结肠，但可向近端扩展，以至遍及整个结肠。中国炎症性肠病协作组报道我国UC粗略发病率为11.62/10万，住院UC患者以轻度(35.4％)和中度(42.9％)为主。在西方国家患病率为每年79～268/10万，在亚洲20世纪后期日本和新加坡分别为7.8～18.1/10万和8.6/10万。近年来，溃疡性结肠炎在我国具有逐渐上升的趋势(或与人们对该病的认识及临床诊断手段的提高有关)。不但给人们造成精神和肉体上的痛苦,而且还会给个人带来沉重的经济负担。溃疡性结肠炎病变早期可有粘膜弥漫性炎症，可见水肿、充血与灶性出血。粘膜面呈弥漫性细颗粒状，组织变脆，触之易出血。粘膜及粘膜下层有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性及中性粒细胞浸润。以后随肠腺隐窝底部聚集大量中性粒细胞，即形成小的隐窝脓肿。当隐窝脓肿融合、溃破，粘膜随即出现广泛的浅小不规则溃疡。这些溃疡可沿结肠纵轴发展，逐渐融合成不规则的大片溃疡。结肠炎在反复发作的慢性过程中，大量新生肉芽组织增生，常出现炎性息肉。粘膜因不断破坏和修复，其正常结构丧失，纤维组织增加，出现有腺体的变性、排列紊乱、数目减少等萎缩性改变。由于溃疡愈合而疤痕形成，粘膜肌层与肌层肥厚，使结肠变形缩短、结肠袋消失，甚至肠腔变窄，造成结肠器质性和功能性的变化，严重影响人体的健康。新近的研究发现，包括克隆氏病和溃疡性结肠炎在内的慢性肠道炎性疾病的发生和发展与肠道上皮细胞微环境自稳态功能的失衡密切相关。肠上皮细胞的自稳态功能发生紊乱后，可促发细胞内非可控性内质网应激(unresolvingERstress)反应的发生，从而使肠上皮细胞发生广泛而持续存在的内质网损伤，细胞通常会出现“程序性死亡”，即细胞凋亡。有研究报道：肠道上皮细胞内的非可控性内质网应激反应和炎性肠道疾病的发生和发展有着密切联系，尤其是内质网应激反应相关的下游关键转录因子X-box-bindingprotein1(xbp1)基因的功能异常在炎性肠道疾病的发病中起到重要作用。通常情况下，转录因子xbp1对于内质网的扩张、具有分泌功能腺上皮细胞(如：浆细胞，胰岛细胞、唾液腺细胞)的发育以及上皮细胞对炎性刺激等环境的适应都起到很重要的作用。在体内几乎所有的细胞类型中，xbp1可直接通过对一组核心基因进行转录调控而在内质网基本功能的维持上起重要作用。Kaser的研究小组2008年通过首次建立肠上皮细胞XBP1基因缺陷的基因敲除小鼠模型(XBP1-/-)，发现xbp1基因敲除后的动物不但会出现Paneth细胞缺乏和杯状细胞表型明显改变的特点，并且在回肠还可表现出自发性的炎症改变；同时，研究者在此基础上进一步发现XBP1基因的有义突变体也与炎性肠道疾病的发生和发展密切相关。以上实验结果说明，xbp1基因对于肠上皮细胞的自稳态的维持及抵抗ER应激所诱发的肠上皮细胞的凋亡具有重要作用。同样，在临床研究中通过SNPs技术发现，患有炎性肠道疾病的病人通常在xbp1基因的编码区会出现某些变异，从而使病人对炎性肠道疾病的诱发因素愈发敏感。综上所述，从临床遗传学研究资料到实验室的研究证据都提示我们：xbp1基因在肠道上皮细胞的自稳态调节中起到非常重要的作用，其表达的缺失或下调会增加机体对IBD诱发因素的敏感性，促进IBD的发生和加重IBD病情的发展。目前有关炎性肠道疾病药物研发中以xbp1作为药物作用靶点的小分子化学合成药物或是天然药物单体均未见报道。基于以上从实验室到临床的研究结果，即将xbp1基因的缺失和表达异常同IBD发病升高紧密联系在一起的研究线索，我们预见性地推测xbp1可能成为治疗IBD潜在的、新的药物作用靶点。因此本研究的目的企在通过建立以xbp1基因为作用靶点的体外药物筛选模型，结合双荧光素酶报告基因、实时定量聚合酶链式反应(PCR)及蛋白质印迹(WesternBlot)法等细胞和分子生物学研究手段，拟从xbp1的基因转录调控、mRNA表达及蛋白合成等不同层面寻找并发现xbp1的选择性激动剂，并为抗炎性肠道疾病药物的发现及高通量筛选提供可靠、准确及有效的方法。本专利技术通过对多种原小檗碱类生物碱季铵盐进行结构修饰，得到了一些原小檗碱类生物碱衍生物或其生理上可接受的盐，其重要特征在于，通过分子和动物水平的药效学实验，证实了这些原小檗碱类生物碱衍生物显示出一定的或显著的抗溃疡性结肠炎活性，部分化合物的活性明显高于底物，并显著高于阳性药物；特别是上述化合物1、2和7，体外分子水平试验结果均具有显著的xbp1基因转录激活效应，其EC50值分别为：2.29×10-9(mol/L)，7.06×10-9(mol/L)和2.21×10-7(mol/L)。动物体内试验表明：化合物7(500mg/kg)对UC动物模型肠道炎症疾病指数(含精神状态、体重下降、血便、大便性状等方面评估指标)的抑制率可达64％；化合物1(300mg/kg)和2(300mg/kg)的抑制率则分别高达69％和80％，而阳性药美沙拉嗪(SASP)(300mg/kg)的抑制率仅为32％。另外，组织病理检测结果表明：化合物7(500mg/kg)高剂量组对结肠炎性病变有明显的改善，肠上皮细胞排列完整，其细胞极性排列甚至可恢复接近正常生理状态。因此，不同动物本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式4所示的化合物或其生理上可接受的盐在制备治疗溃疡性结肠炎疾病或症状的产品中的应用：
【技术特征摘要】
2011.10.24 CN 201110325435X1.如式4所示的化合物或其生理上可接受的盐在制备治疗溃疡性结肠炎疾病或症...
【专利技术属性】
技术研发人员：秦海林，王文杰，张志辉，吴练秋，邓安珺，于金倩，李志宏，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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