甲萘氢醌二磷酸酯钠及其药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗因各种原因引起的低凝血酶原血症的甲萘氢醌二磷酸酯钠化合物及其药物制剂，尤其是涉及甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液及其制备方法。通过用焦亚硫酸钠作为稳定剂，选用氯化钠作为等渗剂，制备而成的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液，具有良好的稳定性和制剂学效果，符合临床应用要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗因各种原因引起的低凝血酶原血症的甲萘氢醌二磷酸酯钠化合物及其药物制剂，尤其是涉及甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液及其制备方法。
技术介绍
维生素K为肝脏合成凝血酶原(因子II)的必需物质，还参与因子VII、因子IX和因子X合成。缺乏维生素K可致上述凝血因子合成障碍，影响凝血过程而引起出血。甲萘氢醌二磷酸酯钠为维生素K3的人工合成品，在体内转变为甲萘醌(维生素K3)，可用于患有与胆功能相关的胆道或肝脏疾病，部分患者患有与维生素K缺乏相关的胃肠道功能紊乱或者是严重的败血症。甲萘氢醌二磷酸酯钠属于维生素K类物质，化学稳定性差，一般制剂难于长期储存。
技术实现思路
本专利技术提供了一种维生素K类治疗活性物质甲萘氢醌二磷酸酯钠及其药物制剂，尤其是甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液及其制备方法，以克服已有技术的不足。为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案为；一种化学式I结构的甲萘氢醌二磷酸酯钠 化学式I其分子式为C11H8Na4O8P2·6H2O，分子量为530.17，化学名称为2-甲基-1，4-萘氢醌双(二氢磷酸酯)四钠盐六水合物，为维生素K的活性药物，可用于治疗因各种原因引起的低凝血酶原血症，在临床上用于患有与胆功能相关的胆道或肝脏疾病，部分患者患有与维生素K缺乏相关的胃肠道功能紊乱或者是严重的败血症。本专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化学式I结构的甲萘氢醌二磷酸酯钠和药学上常规的辅料。尤其是，本专利技术提供一种甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液，包含甲萘氢醌二磷酸酯钠和等渗剂等，其特征在于所述的注射液还包含焦亚硫酸钠。上述所述的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液，其中的焦亚硫酸钠用量，一般为注射液的0.025％～0.4％，作为优选，本专利技术的配制量为0.25％。上述所述的注射液，其中所述的等渗剂，优选氯化钠作为等渗剂。作为本专利技术优选实施方案之一，所述的注射液，其中按重量份计算，每单位制剂中含甲萘氢醌二磷酸酯钠5份，焦亚硫酸钠2.5份，氯化钠7.7份。作为本专利技术另一优选实施方案，所述的注射液，其中按重量份计算，每单位制剂中含甲萘氢醌二磷酸酯钠10份，焦亚硫酸钠2.5份，氯化钠6.4份。上述所述的注射液，其pH值可为7.0～8.5，优选pH值为7.5～8.5，更优选pH值为8.0。通常用碱液调节溶液pH值，优选用0.1mol/L氢氧化钠。本专利技术另一专利技术目的，是提供一种制备甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液的方法，所述方法包含如下步骤(1)将甲萘氢醌二磷酸酯钠、焦亚硫酸钠和等渗剂溶于注射用水中；(2)步骤(1)所得溶液用活性碳保温吸附，过滤脱碳；(3)步骤(2)脱碳后溶液调节pH值，加注射用水定溶；(4)步骤(3)溶液经中间体检测后，经微孔滤膜滤过，进行灌装、灭菌。其中，可用碱液调溶液pH值，优选用0.1mol/L氢氧化钠溶液，调溶液pH值为7.0～8.5，优选为8.0。所述的活性碳通常为针用或注射剂用的活性碳，不仅可以去除溶液中的色素等杂质，更可去除溶液中的细菌及热源。其用量，可以为所配制溶液总体积的0.05％～0.2％，其中优选0.1％。并且，通常进行保温吸附，温度为50～70℃，吸附时间可以为15～60分钟。所用微孔滤膜，为常规的注射液精滤用的微孔滤膜，其孔径通常可以为0.22um。甲萘氢醌二磷酸酯钠属于维生素K类物质，化学稳定性不好，通常制剂不稳定，不便于临床应用。本专利技术发现，通过用焦亚硫酸钠作为稳定剂，制备而成的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液，具有良好的稳定性和制剂学效果，符合临床应用要求。具体实施例方式以下通过实施例来进一步说明和解释本专利技术，但这不应被解释为对本专利技术保护范围的限制。实施例15mg规格的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液甲萘氢醌二磷酸酯钠5g，焦亚硫酸钠2.5g，氯化钠7.7g，注射用水加至1000ml。量取配制量40％的注射用水，加入处方量的焦亚硫酸钠、氯化钠搅拌使之溶解，然后加入主药甲萘氢醌二磷酸酯钠，加热使溶解，加入1g针用活性碳60℃保温吸附30分钟，冷至45℃时过滤脱碳，加注射用水至配制量的80％，用1mol/L氢氧化钠调pH至8.0，加注射用水至全量，测定中间体含量和pH值，再用0.22μm微孔滤膜精滤，合格后灌装于安瓿中，每支1ml，充氮，封口，蒸汽灭菌，检查，包装，即得。实施例210mg规格的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液甲萘氢醌二磷酸酯钠10g，焦亚硫酸钠2.5g，氯化钠6.4g，注射用水加至1000ml。按照实施例1所述相同方法进行制剂制备，制得10mg规格的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液。实施例33a)除了不含焦亚硫酸钠以外，其余均同实施例1，制备而成注射液；3b)除了用等量亚硫酸氢钠替换其中的焦亚硫酸钠以外，其余均同实施例1，制备而成注射液；进行强光照射和高温稳定性试验，结果不含稳定剂的3a制剂，出现明显的变色等现象，说明甲萘氢醌二磷酸酯钠发生氧化降解，制剂稳定性差，不符合临床用药要求。含亚硫酸氢钠的3b制剂，也出现变色现象，甲萘氢醌二磷酸酯钠含量下降。而用焦亚硫酸钠作为稳定剂的本专利技术实施例1制剂，基本无变色现象，甲萘氢醌二磷酸酯钠含量基本无变化。表1稳定性试验结果比较 结果表明，本专利技术的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液制剂，通过选用焦亚硫酸钠作为稳定剂，制剂稳定性良好，符合临床用药要求。权利要求1.一种化学式I结构的甲萘氢醌二磷酸酯钠 化学式I2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化学式I结构的甲萘氢醌二磷酸酯钠和药学上常规的辅料。3.一种甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液，包含甲萘氢醌二磷酸酯钠和等渗剂等，其特征在于所述的注射液包含焦亚硫酸钠。4.根据权利要求3所述的注射液，其中所述的焦亚硫酸钠用量为注射液的0.025％～0.4％，优选为0.25％。5.根据权利要求3或4所述的注射液，其中所述的等渗剂为氯化钠。6.根据权利要求3-5所述的注射液，其中按重量份计算，每单位制剂中含甲萘氢醌二磷酸酯钠5份，焦亚硫酸钠2.5份，氯化钠7.7份。7.根据权利要求3-5所述的注射液，其中按重量份计算，每单位制剂中含甲萘氢醌二磷酸酯钠10份，焦亚硫酸钠2.5份，氯化钠6.4份。8.根据权利要求3-7所述的注射液，其特征在于其pH值为7.0～8.5，优选pH值为7.5～8.5，更优选pH值为8.0。9.权利要求3-8所述的注射液的制备方法，包含如下步骤(1)将甲萘氢醌二磷酸酯钠、焦亚硫酸钠和等渗剂溶于注射用水中；(2)步骤(1)所得溶液用活性碳保温吸附，过滤脱碳；(3)步骤(2)脱碳后溶液调节pH值，加注射用水定溶；(4)步骤(3)溶液经中间体检测后，经微孔滤膜滤过，进行灌装、灭菌。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的活性炭为针用活性碳，用量为溶液的0.05％～0.2％，优选为0.1％。全文摘要本专利技术涉及一种治疗因各种原因引起的低凝血酶原血症的甲萘氢醌二磷酸酯钠化合物及其药物制剂，尤其是涉及甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液及其制备方法。通过用焦亚硫酸钠作为稳定剂，选用氯化钠作为等渗剂，制备而成的甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液，具有良好的稳定性和制剂学效果，符合临床应用要求。文档编号A61K9/08GK1807439SQ20061000261公开日2006年7月26日 申请日期2006年1月26日 优先权日2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式Ⅰ结构的甲萘氢醌二磷酸酯钠：＊＊＊化学式Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周卓和，
申请(专利权)人：周卓和，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]