本发明专利技术提供了康普瑞汀ＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ－４磷酸酯二钠盐的制备方法，它是按右述合成路线进行合成：其中，所述的Ｘ为氯或溴；Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］为叔丁基、三苯基甲基、２－氰基乙基、苄基、苯基、４－硝基苯基、４－硝基苄基、２－硝基苄基，Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］为相同或不同取代基。该方法以二烷氧基磷酰卤为磷酰化试剂，所用的磷酰化试剂廉价易得，同时在反应中加入催化剂ＤＭＡＰ，使反应条件温和，反应温度恒定不变，反应时间短，操作简单，磷酰化中间体不需纯化，产品收率高、质量好，易于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及康普瑞汀Combretastatin A-4磷酸酯二钠盐的制备方法。人类以及哺乳动物的一个主要死亡原因是肿瘤疾病。肿瘤的一个显著特征 就是非正常增殖。不论正常细胞或者肿瘤细胞，其形成、代谢机分化增殖都离 不开微血管，而研究显示肿瘤细胞中血管内皮细胞增殖速度远大于正常细胞， 因此血管抑制因子能较特异地抑制肿瘤血管。目前，肿瘤血管抑制剂也是抗肿 瘤药物研究的一个热点领域。康普瑞汀A-4 (CA4)最早来源于非洲柳树(Combretum caffrum, Cmbretaceae)提取物(Pettit， G.R.， et al.; Experientia, 1989,45,209)。该化合物能 明显抑制微管蛋白的聚合，从而抑制微血管。作用于肿瘤细胞可以抑制肿瘤细 胞微循环，达到抑制肿瘤生长的目的。但康普瑞汀A-4水溶性极差，不能直接 作为药物使用。后发现将康普瑞汀A-4经磷酸化后制成磷酸酯二钠盐，其水溶 性较好，抗肿瘤活性大为提高。康普瑞汀A-4磷酸酯二钠盐(CA4P)，化学名称为3，4,5，4，一四甲氧基一 顺式一二苯乙烯一3，一0—磷酸二钠，结构式如下目前，由康普瑞汀A-4 (CA4)制备康普瑞汀A-4磷酸酯二钠盐(CA4P) 文献报道有以下几种方法<formula>formula see original document page 4</formula>1. 用亚磷酸二苄酯与CA4反应，随后在三甲基氯硅烷和碘化钠存在下脱 去苄基。该方法要使用毒性高且危害环境的四氯化碳作为溶剂，同时脱去苄基 时要使用价格较贵的硅垸试剂和碘化钠，不利于工业化大生产(GB2403949)。2. 用二— (2,2,2—三氯乙基)磷酰基化合物与CA4反应，再用锌/醋酸 还原。该方法中使用的二一 (2,2，2 —三氯乙基)磷酰基化合物价格昂贵，且反 应条件苛刻，不宜工业化大生产。
技术介绍
3. 用氧氯化磷或者氧溴化磷与CA4反应，再碱水解得到CA4P。该方法 虽然操作简单，但氧氯化磷或者氧溴化磷活性高，因此反应副产物较多，成品 收率较低且质量难以控制。4. 申请号200510057001.0，专利技术名称康布瑞汀化合物的制备方法。 公开的制备方法为先制备磷酰二卤，再与CA4反应得到磷酸二酯，再经水 解、成盐得到CA4P。该方法所用磷酰化试剂需额外制备，且制备时需要高真 空蒸馏，操作繁琐不便，磷酰化反应时间较长，反应过程中温度要变化，且由 于磷酰二卤有两个活性位置，导致磷酰化产物纯度不好，需进一步精制才能用 于下步反应，导致整个工艺成本较高。5. PCT/US01/22403，公开了康布瑞汀化合物的制备方法。将CA4溶解于 乙腈中，通氩气，加入DMAP， 二_ (2，2，2-三氯乙基)氯代磷酸酯常温下反 应，20min后加入三乙胺，常温反应，30分钟TLC确认反应完全。加入铜/ 锌混合物，加热到4(TC， 30分钟后，分批加入2， 4一戊二酮，1.5小时后降 温至室温。反应混合物过滤，乙腈洗两次，滤液中加入水，在冰浴上冷却，析 出固体，加入Dowex离子交换树脂，撤去冰浴，混合物变为橙色均相，过滤 除去树脂，滤液蒸干除去绝大部分乙腈，残余物溶解于乙醇中，滴加50%氢 氧化钠溶液至pH12 14，搅拌30分钟，过滤，固体用50ml乙醇洗涤。将粗 品CA4P，溶解于甲醇水混合溶液中，过滤，加热到35 4(TC维持1小时，降 温至30'C，加入丙酮，冷却至室温，搅拌2小时，再加入丙酮，搅拌12 16 小时，次日过滤，滤饼用丙酮/水洗涤两次，再用丙酮洗，产品于40'C真空 干燥。该方法纯化过程繁锁。上述专利采用的是CA4同二一 (2，2，2-三氯乙基)氯代磷酸酯，其化学 性质活泼，造成反应产物不易控制，得率很低，且将CA4P粗品在PH值为 12-14，化学性质极不稳定，也会造成产率降低；同时也造成后续的纯化方法 繁杂，采用离子交换树脂进行分离纯化，使成本大大增加，更不利于工业化大 生产。上述专利申请除了采用(2，2,2-三氯乙基)夕卜，还提到采用四溴化碳磷 酸二苯基进行反应，其纯化方式同样繁琐，不便于工业化大生产操作。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是提供了一种新的CA4P的制备方法。 本专利技术提供了康普瑞汀Combretastatin A-4磷酸酯二钠盐的制备方法，它 是按下述合成路线进行合成<formula>formula see original document page 6</formula>1 其中-X为氯或溴；R^与R2为叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苄基、苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苄基、2-硝基节基，R,与R2为相同或不同取 代基。进一步优选地，所述的Ri与R2为叔丁基。 具体地，它包括如下步骤(1) 将Combretastatin A-4溶于非质子溶剂中，在除酸剂和DMAP存在下， 滴加二烃氧基磷酰氯的溶液，滴加温度为20-40°C，滴加完毕，于相同温度 反应0.5 2小时，加水终止反应后用非极性有机溶剂萃取出产物，蒸干后得 到Combretastatin A-4的石粦酸酯III;(2) 将Combretastatin A-4的磷酸酯(III)溶解于有机溶剂中，脱除R,和 R2，再在甲醇中与NaOH成盐，加入丙酮析晶，过滤干燥后得到CA4P二钠 盐(1)。其中，a步骤所述的二烃氧基磷酰氯中烃基包括脂肪族烃基叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苄基、4-硝基苄基或2-硝基节基；芳香族烃基苯基、4-硝基苯基。进一步优选地，所述的烃基为叔丁基或节基。a步骤所述的非极性有机溶剂为二氯甲烷、l，l-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、 三氯甲垸、甲苯、正己烷、环己垸、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三 甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或异丙醚。所述的非极性有机溶剂不与水互溶，但能 溶解产物。其中，a步骤所述的非质子溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、 1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲院、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、 乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或异丙醚。其中，a步骤所述的除酸剂为杂环胺、三烷基胺或无机碱。所述的三烷基 胺为二异丙基乙胺。其中，b步骤所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲垸、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。 所述b步骤脱除&和R2保护基团的方法为(1) R,与R2为叔丁基、三苯基甲基时，用酸水解法脱除；(2) R、与R2为2-氰基乙基取代烷基时，用碱水解法脱除；(3) R,与112为苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苄基或2-硝基苄 基时，用金属还原或者催化氢化法脱除。其中，所述的a、 b步骤在氮气或惰性气体中操作。该方法以二烷氧基磷酰卤为磷酰化试剂，所用的磷酰化试剂廉价易得，同 时在反应中加入催化剂DMAP，使反应条件温和，反应温度恒定不变，反应 时间短，操作简单，磷酰化中间体不需纯化，产品收率高、质量好，易于工业 化生产。反应的条件温和，反应温度恒定不变，反应时间短，操作简单，磷酰 化中间体不需纯化，产品收率高、质量好，易于工业化生产。以下通过实施例对本专利技术作进一步说明本文档来自技高网...
【技术保护点】
康普瑞汀ＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ－４磷酸酯二钠盐的制备方法，它是按下述合成路线进行合成： ＊＊＊ 其特征在于：所述的Ｘ为氯或溴；Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］为叔丁基、三苯基甲基、２－氰基乙基、苯基、４－硝基苯基、苄基、４－硝基苄基或２－硝基苄基，Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］为相同或不同取代基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黎鹏，曾裕建，邓建彬，李好雨，周伟，陈春会，
申请(专利权)人：成都恒基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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