一种抗癌药物的新合成方法技术

本发明专利技术涉及一种新的抗癌药物及其简便合成方法，本发明专利技术所提供的合成工艺，工艺路径短，操作简单可行，原料便宜，适用于工业化大生产。该药物在癌症的治疗方面具有低毒性，高疗效，具有广阔的市场前景。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及一种抗癌药物新的合成方法，属于化学合成药物领域。 专利技术背景癌症是威胁当今人民身体健康的常见疾病，据了解，全球每年有700多万人死于癌症，每年新增近1100万癌症患者，仅2006年，死于癌症的人 数就比死于艾滋病、疟疾以及肺结核三者的总人数还要多。20世纪70年代以来， 我W癌症发病率及死亡率一直呈上升趋势，至90年代的20年间，癌症死亡率 上升了 29.42%，年龄调整死亡率上升了 11.56%。 2000年癌症发病人数180万 ，;200万，死亡140万至150万，在城镇居民中，癌症己占死因的首位。据世 界卫生组织对今后20年全球癌症发展的估计，新患者人数将由目前的每年1000 万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年600万增至1000万。2005 年，癌症消耗的医疗费用约占全国总卫生费用的10%，达900多亿元。到(U前 为止，用于癌症的治疗药物不计其数，但是真正高疗效，低毒性的药物却不是 很多，癌症防治仍然是人类医学健康面临的最大挑战。1991年G.R.Pettit等测定 了从一种叫做Combretum Caffrum树的根茎中提取分离得到的天然化合物， CombretastinA-4。经药理研究表明，CombretastinA-4具有很强的抑制癌细胞增 长和抑制微管蛋白聚集的能力，呈现其作为一类新的优良坑癌药物的广阔应用 前景。但是，CombretastinA-4的水溶性很差，从而大大增加了他的毒副作用， 限制的它的应用可能性。为此，近年来人们对其结构进行了广泛的修饰研究， t—j前最为成功的研究成果是将CombretastinA-4磷酸酯化，然后在制备成钠盐，从而得到了它的一种水溶性的前药分子。试验表明，，它在给药几分钟后就能使 肿瘤相关血管闭合，从而有效抑制血液进入和流出肿瘤细胞，几个小时内，包 围血管的内皮细胞都会发生凋亡。但它不影响成熟的内皮细胞，对正常的不活 动的血管没有毒性作用。因此国内外众多学者对其合成工艺进行大量的研究，如Pettit等通过多步反应用化学合成的方法合成CombretastinA-4及其磷酸酯衍 生物。本专利技术通过对这一工艺进行科学的研究，全面的考察，我们发现该其制 备工艺存在以下的缺点1、 合成步骤太多，反应周期过长，造成操作不易把握和控制；2、 合成工艺的反应条件苛刻，造成工业化大生产困难，可实现性差；3、 合成工艺中所选用的原料的价格都太贵，有些还特别昂贵，从而必然大大增 加了原料药物的总成本；由此说明这并非是一条好的工业生产路线，本专利技术针对这些不足，提供了该癌 症的治疗药物的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于治疗癌症的化学药物及其制备方法。 本专利技术所述的化学药物的结构式为化学名称3， 4， 5， 4-四甲氧基-顺式-二苯乙烯-3、-0-磷酸二钠盐，分子 式:C^H,908Na2P本专利技术所述的合成工艺为(1)、 CombretastinA-4 (式l)和过量的磷酰化试剂，在一定温度条件下，搅拌加入缚酸剂，反应数小时，然后将混合液用冰水洗，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，生成相应的CombretastinA-4磷酰化中间体(式2)。(2) 、式2和无机碱在一定温度下，搅拌数小时，并在搅拌条件下加入氢氧化 钠-甲醇溶液或碳酸氢钠-甲醇，调PH9 10，滤去不溶物，蒸出大部分溶剂，冷 却过滤得到固体粗品。(3) 重结晶得到纯品，且纯品率达到95% 具体工艺为(1) 、 CombretastinA-4 (式1)和过量的磷酰化试剂，在-15。C (TC，搅拌加入 缚酸剂，反应1-12小时，然后将混合液用冰水洗，有机溶剂萃取，无水硫酸钠 干燥，减压蒸去溶剂，生成相应的CombretastinA-4磷酰化中间体(式2);(2) 、式2和有机容积,在-i5t: oGc。c，搅拌l--IO小时，并在搅拌条件下加入 氢氧化钠-甲醇溶液或碳酸氢钠-甲醇，滤去不溶物，蒸出大部分溶剂，冷却过滤 得到固体粗品。(3) 用甲醇-丙酮或或水-丙酮重结晶得到纯品，且纯品率达到95%。 反应如下所示3上述反应中的试剂分别为其中P代表磷酰化试剂:PCl3、 PBr3B代表缚酸剂三乙胺、吡啶X代表Cl 、 Br M代表NaC代表NaOH KOH NaHC03上述反应溶剂为惰性有机溶剂如.二氯甲烷，甲苯,苯 H标产物的重结晶溶剂为甲醇-丙酮,水-丙酮其中磷酰化试剂优选PCL3，缚酸剂优选吡啶,C优选NaOH,目标产物的重结晶溶剂优选水-丙酮体系。通过对以上工艺的全面考察，科学的研究，通过本专利技术的合成工艺制备的CombretastinA-4磷酸酯化类药物具有以下的特点1. 本专利技术采用的化学试剂均为低毒的，且在合成工艺中有害物质均被有效的 控制，使药物的品质得到的保证。2. 通过临床研究，本专利技术合成的药物在治疗肿瘤方面具有显著的疗效，且对 患者基本无毒副作用。3. 本专利技术所采用的原料和试剂，都是便宜易得的一般化学工业产品，且方法 操作简单，适宜于工业化大生产。具体实施例h在100ml圆底烧瓶中加入126.4mmo1的三氯化磷11.7ml,和10ml 二氯甲烷，然 后滴加溶于11.7ml吡啶中31.6mmo1的CombretastinA-4溶液，在-l(TC搅拌4小时，反应混合物加入冰块并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去 溶剂后，得初酰氯。将上述初酰氯用冰冷却，搅拌下向其中加入氢氧化钠-甲醇 溶弁友,调PH9.2,将混合溶液在-5 。C,搅拌2小时。过滤除去不溶物，减压蒸去大部分溶剂，冷却过滤得到固体粗产品。粗品用甲醇-丙酮=1:10,重结晶得到13.3g 纯品，产率为95.6%。具体实施例2:在100ml圆底烧瓶中加入11.7ml，浓度为126.4mmo1的三溴化磷和10ml 二氯甲 烷，然后滴加溶于11.7ml三乙胺中的31.6mmo1的CombretastinA-4溶液，在 -15°C搅拌4小时，反应混合物加入冰块并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂后，得初酰氯。将上述初酰氯用冰冷却，搅拌下向其中加入碳酸 氢钠-甲醇溶液，调PH9.5，将混合溶液在0'C搅拌2小时。过滤除去不溶物， 减压蒸去大部分溶剂，冷却过滤得到固体粗产品。粗品用水-丙酮=1:20重结晶 得到13.0g纯品，产率为93.5%。具体实施例3:在100ml圆底烧瓶中加入23.4ml,浓度为252.8mmol三氯化磷和20ml 一氯甲烷， 然后滴加溶于23.4ml吡啶中的73.2mmol的CombretastinA-4溶液，在-l(TC搅拌4小时，反应混合物加入冰块并用二氯甲垸萃取，用无水硫酸钠干燥，减压 蒸去溶剂，后得初酰氯。将上述初酰氯用冰冷却，搅拌下向其中加入氢氧化钠-甲醇，调PH9.3，将混合溶液在-5t:搅拌2小时。过滤除去不溶物，减压蒸去大 部分溶剂，冷却过滤得到固体粗产品。粗品用水-丙酮=1: 10,重结晶得到26.4g 纯品，产率为95%。权利要求1、一种抗癌化合物式3的合成方法，其特征在于，由化合物式1通过直接合成化合物式3，其特征为其中P代表磷酰化试剂，B代表缚酸剂，X代表Cl、Br，M代表Na。2、 按照权利要求l的合成方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌化合物式３的合成方法，其特征在于，由化合物式１通过直接合成化合物式３，其特征为：＊＊＊　其中Ｐ代表磷酰化试剂，Ｂ代表缚酸剂，Ｘ代表Ｃｌ、Ｂｒ，Ｍ代表Ｎａ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭红卫，杨伟，赵斌，董兆勇，邓建彬，周伟，
申请(专利权)人：成都恒基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]