具有改善水溶性的氟苯尼考前药制造技术

本发明专利技术公开了具有优良水溶性的氟苯尼考的磷酸酯（前药）和氟苯尼考类似物的磷酸酯，在给药至动物体内后它们被水解为氟苯尼考或者相应的氟苯尼考类似物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含具有优良水溶性的氟苯尼考前药的氟苯尼考磷酸酯以及氟苯尼考类似物的磷酸酯。
技术介绍
氟苯尼考是甲砜霉素的结构类似物，而甲砜霉素又是氯霉素的衍生物。 氟苯尼考 甲砜霉素氯霉素氟苯尼考是对多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有活性(包括用于预防和治疗鸟类、爬行动物、鱼类、贝类和哺乳动物中由于易感性病原体而引起的细菌感染)的广谱抗生素。氟苯尼考的一个主要应用是治疗由溶血Mannhemia、多杀巴氏杆菌和/或睡眠嗜血杆菌(亦称Histophilus somni)所引起的牛肺炎和相关呼吸道感染(通常一般称为牛呼吸道病或者BRD)。它还在以下疾病的治疗中显示作用由坏死梭杆菌和黑色素类杆菌所引起的牛蹄皮炎；由多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪链球菌、猪霍乱沙门氏菌和/或支原体属(Mycoplasmaspp.)所引起的猪呼吸道疾病；由大肠杆菌所引起的鸡大肠杆菌病；由鲶鱼爱德华氏菌引起的鲶鱼肠败血病；和由杀鲑气单胞菌所引起的鲑鱼疖病。其它对氟苯尼考显示敏感性的菌属包括肠杆菌属、克雷伯氏杆菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、博德特氏菌属、变形杆菌属和志贺菌属。特别是，氯霉素抗性株有机体(比如肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、丛林斑疹伤寒菌和大肠埃希菌)都对氟苯尼考敏感。氟苯尼考通常主要通过口服或者胃肠外给药至可以受益于其优点的对象，其中后者主要是肌内或者静脉内给药。由于它具有极低的水溶性(大约1mg/mL)，因此在商业制剂中必须将有机溶剂加入其中以获得期望的产品浓度。例如，在NUFLOR(在美国和加拿大中为标记为兽用的氟苯尼考制剂)，有机溶剂N-甲基吡咯烷酮、丙二醇和/或聚乙二醇被使用以使氟苯尼考的溶解度为300mg/mL。然而不幸的是，当胃肠外给药时，这些溶剂通常会引起显著的局部刺激。因此，需要有水溶性更好的氟苯尼考形式。在此对任何参考文献的引用不应理解为承认这些参考文献可用作本申请的“现有技术”。专利技术概述为此，本专利技术提供了一种水溶性的氟苯尼考形式，与氟苯尼考本身相比其具有显著更大的水溶性。优选本专利技术水溶性的氟苯尼考形式还是一种在体内迅速并有效转化为氟苯尼考的前药。因此，本专利技术的一个方面是提供具有如下化学结构的氟苯尼考磷酸酯(例如，氟苯尼考前药) 此外，本专利技术提供这种氟苯尼考磷酸酯的盐。该盐会对所述氟苯尼考磷酸酯的稳定存储有用。优选，所述氟苯尼考磷酸酯盐包括药学上可接受的抗衡离子。在具体实施方案中，本专利技术的酸和药学上可接受的氟苯尼考磷酸酯盐可以描述为 式I其中M1+和M2+独立地选自H+或者药学上可接受的一价阳离子，或者M1+和M2+可以合起来表示药学上可接受的二价阳离子。在本专利技术的一种实施方案中，M1+和M2+独立地选自H+、Na+、NH4+或者K+。在此类型的一个具体实施方案中，M1+和M2+分别为H+和Na+。在另一此类型的具体实施方案中，M1+和M2+都是Na+。在另一实施方案中，合起来的M1+和M2+为Ca+2。在另一实施方案中，合起来的M1+和M2+为Mg+2。在本专利技术的另一实施方案中，M1+和M2+各自独立地选自H+或者质子化的胺。在本专利技术的另一实施方案中，M1+和M2+分别为H+和含有化学式NR1R2R3H+的质子化的胺。在另一实施方案中，M1+和M2+都是含有化学式NR1R2R3H+的质子化的胺。对于含有化学式NR1R2R3H+的质子化的胺，R1、R2和R3独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CH2OH和-CH2C(CH2OH)3中的一个。备选地，R1如上所提供，但是R2和R3连接形成五元或者六元环。在此类型的具体实施方案中，所述环为吡咯烷(pirolidine)、哌啶或者吗啉。本专利技术的胺阳离子的实例包括但不限于 在另一实施方案中，合起来的M1+和M2+形成一个双质子化的二胺。本专利技术的双质子化的二胺的实例包括 在另一实施方案中，M1+和M2+分别包括H+和氨基二酸的一价阳离子形式。在此类型的具体实施方案中，氨基二酸的一价阳离子形式包括以下化学式中的一个 在另一实施方案中，合起来的M1+和M2+包括氨基二酸的二价阳离子形式。在此类型的具体实施方案中，氨基二酸的二价阳离子形式包括以下化学式中的一个 在本专利技术的另一实施方案中，M1+和M2+独立地选自H+、葡甲胺、苯佐卡因或者普鲁卡因。在此类型的具体实施方案中，M1+和M2+中的任一个为H+，而另一个为葡甲胺、苯佐卡因或者普鲁卡因。在另一实施方案中，本专利技术提供了一种制剂，其中包含作为两种或更多种盐的混合物的式I化合物。在此类型的具体实施方案中，对于一种盐，M1+或者M2+为H+，而另一个为特定的抗衡离子，对于第二种盐，M1+和M2+都是上述的特定的抗衡离子。在一种相关实施方案中，第一种盐的M1+和M2+是相同的抗衡离子，但不是H+，而第二种盐的M1+和M2+也是相同的抗衡离子，但是它们既不是H+也不是第一种盐的特定抗衡离子。在另一实施方案中，所述制剂包含作为两种或者更多种盐的混合物的式I化合物，并且各种盐中的所有抗衡离子都独立地进行选择。在优选的实施方案中，这些制剂中的抗衡离子为在此公开的抗衡离子。本专利技术另外提供同样可以用作抗生素和/或抗生素前药的氟苯尼考类似物的磷酸酯(包括氯霉素磷酸酯和甲砜霉素磷酸酯)。此外，本专利技术提供这些氟苯尼考类似物的磷酸酯的盐，优选为含有在此提供的抗衡离子的盐。一种适宜的氟苯尼考类似物族最近得到了合成和表征[U.S.20040082553，WO03/077828，其全部内容在此引入作为参考1。通过在此提供的教导，考虑到U.S.20040082553和WO03/077828的教导，这些氟苯尼考类似物磷酸酯及其盐可以得到制备，并且随后用作抗生素和/或抗生素的前药。在特定的实施方案中，本专利技术的氟苯尼考类似物的磷酸酯包括以下化学结构 其中R2和R3独立地选自氢、(1C-4C)烷基、卤素、-CF3、-NH2、-CN和N3；其中R4选自 其中A1为碳或者氮，并且环上的碳原子独立地被选自以下的实体取代氢、(1C-4C)烷基、(3C-6C)环烷基、(1C-4C)烷基O-、-CF3、-OH、-CN、卤素、(1C-4C)烷基SO-、(1C-4C)烷基SO2-、NH2SO2-、(1C-4C)烷基NHSO2-、((1C-4C)烷基)2NSO2-、-NH2、(1C-4C)烷基NH-、((1C-4C)烷基)2N-、(1C-4C)烷基SO2NH-、(1C-4C)烷基C(O)-、(3C-6C)环烷基C(O)-、(1C-4C)烷基OC(O)-、(1C-4C)烷基C(O)NH-、-C(O)NH2、(1C-4C)烷基NHC(O)-和((1C-4C)烷基)2NC(O)-，其中上述取代基中的任何烷基都可以是未被取代的或者被选自卤素和羟基的基团取代；其中A2、A3、A4和A5独立地选自碳、氮、氧和硫，条件是A1-A5中至少一个不是碳，环中氮、氧和硫原子的总数不超过4并且该环为芳香环；并且其中如果A1是碳并且该环不含有氧或者硫，那么一个氮原子可以任选地被选自(1C-4C)烷基、(1C-4C)烷基SO2-和-NH2的实体取代；和其中A6、A7、A8、A9和A10独立地选自碳、氮和 条件是A6-A10中同时只有一个可以为 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下化学结构的氟苯尼考磷酸酯：＊＊＊或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ哈克，SV潘赛尔，TW格林卡，
申请(专利权)人：先灵普劳有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]