由法呢醇制备α-红没药醇的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备α－红没药醇的方法，包括在酮、磺酸和其它强酸的存在下使法呢醇反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种由法呢醇开始制备a-红没药醇的方法。 a-红没药醇是从化妆品和药学两方面而言均具有价值的春黄菊油最重 要的组分之一。由于对"可再生原材料"以及天然活性成分的需求增加，药用植物的 人工培育已经越来越重要，同时自然资源的有限性导致对用于获得合成产 品的方法的研究和开发。典型地，合成的"a-红没药醇"是等量的(+/+01-红没药醇与(+/-)-表-01-红没药醇的非对映外消旋体。四种对映体都已经在自然界中发现。由于上述作用，存在对(+)-、(-)-和(+/-)-01-红没药醇，和/或对(+)-表-、 (+表-和(+Z+表-a-红没药醇，即对式(ni)化合物的稳定需求其中波浪线各自独立地表示相应碳原子上的S-或R-构型。因此，过去已经 描述了多种用于由橙花叔醇开始制备红没药醇的方法和工艺。 现有技术的状态在Tetrahedron 24， 8591(1968)中，Gutsche等描述了法呢醇和橙花叔 醇的酸催化环化反应。由法呢醇或橙花叔醇开始，首先通过与甲^应获 得相应的曱酸酯，然后在第二步中将其水解为醇。JP 60120828涉及在上述反应中使用介电常数高达3.0的非极性溶剂， 特别是己烷，以改善后处理工艺和提高产率。WO 2004/03301公开了一种用于制备a-红没药醇的方法，该方法包括 橙花叔醇与酮、磺酸和高氯酸的混合物的反应。该方法限于橙花叔醇原料 并使用高氯酸。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种由可容易地以工业皿获得的廉价法呢醇开 始来一步制备a-红没药醇的方法。该方法是经济上有利的，并且可以以从 工艺角度来说简单的方式实施。 专利技术和优选实施方案的描述出人意料的是，该目的通过提供一种用于制备a-红没药醇的方法得以 实现，所述方法包括在酮、磺酸和其它强酸的存在下使法呢醇反应。本专利技术具体涉及用于制备a-红没药醇的方法，其包括作为必要步骤的 在酮、磺酸与其它强酸的混合物存在下使法呢醇反应。优选的是在酮、磺 酸与其它强酸的混合物中使法呢醇进行本专利技术的反应。实施本专利技术方法所用的原料为式(IV)的法呢醇<formula>formula see original document page 5</formula>其可以以纯净物形式使用或以所示式(TV)的全-(E)-异构体与对应的2-或6-Z^ 异构体的混合物和/或与式(V)的3,7，ll-三甲基十二碳-2，4，6，10漏四烯-l画醇或其双键异构体的混合物的形式使用。根据本专利技术优选使用法呢醇含量为 约50wt。/。至约100wt%，优选约70wt"/o至约100wt。/。的法呢醇，其中所述 3，7，11-三甲基十二碳-2,4,6,10-四烯-1-醇异构体可以优选以约OwtY。至约 30wt。/。的量存在。在本专利技术的反应中，以式(IIIa)的a-红没药醇<formula>formula see original document page 5</formula>与式(IIIb)的表-a-红没药醇的外消旋混合物的形式获得式(III)的红没药醇:<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术方法的特征在于法呢醇的反应在酮、磺酸和其它强酸的存在下 进行。本专利技术方法中优选的酮为式(I)的那些o其中基团Ri和RZ可以相同或不同，并且各自为Ci Ct直链或支链烷基， 例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基或叔丁基，或者可以 一起为3 ~ 5个碳原子的环状亚烷基。根据本专利技术的方法中特别优选的酮包 括丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和环己酮。 根据本专利技术优选的磺酸包括式(II)的那些R3S03H (II)其中基团W可以为C广Cu直链或支链烷基、C广do芳基、C广Cu烷芳基或C7 Cu芳烷基，其中所述基团各自可以带有一个或多个(通常带有1至约6个)相同或不同的取代基，所述取代基选自氟、氯、-OR4和-C(O)OR5， 其中114和115各自独立地为氢或d Ct烷基。优选的基团RS的例子包括下述C广Cu烷基，如上述对d C4烷 基所规定的那些，以及正戊基、正己基、环己基、辛基、癸基、十二烷基、 三氟曱基、l,l，l-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基；C6 do芳基，例如苯基 或萘基；<:7~<:12烷芳基，例如对甲苯基、邻甲苯基、对叔丁基苯基；C7~ Cu芳烷基，例如苄基、苯乙基。在本专利技术方法中特别优选的式(II)的磺酸包括甲烷磺酸、三氟甲烷磺 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘酚磺酸。酮与待转化的法呢醇的摩尔比可以在宽范围内变化，但优选在o.l:l ~30:1的范围内。已经发现约1:1至约15:1，更优选约5:1至约10:1范围的摩尔比是特别有利的。磺酸与待转化的法呢醇的摩尔比也可以在宽范围内变化。但是，优选摩尔比在0.001:1-10:1的范围内，采用0.01:1 ~0.5:1范围的摩尔比获得了 特别好的结果。除了存在上述酮和上述磺酸以外，在至少一种其它强酸，即在一种强酸或不同强酸的混合物的存在下进行本专利技术的由法呢醇获得红没药醇的反应。在本专利技术的上下文中，优选将术语"强酸"理解为pKa最高约2，优 选约-3至约2，更优选约-3至约0的酸。根据本专利技术特别优选的强酸包括硫酸、高氯酸、四氟硼酸、三氟甲 烷磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、硝酸、磷酸、焦磷酸和六氟磷酸，最优选 四氟硼酸(HBF4)、高氯酸和硫酸，特别优选四氟硼酸和硫酸。根据本专利技术使用的其它强酸优选以约0.1mol。/。至约100mol%，更选约 2mol。/o至约40mol%，特别优选约10mol。/。至约30moI。/V使用，所述用量 基于待转化的法呢醇的量。本专利技术的反应可以在7jc存在下进行，此时水的存在量在一定的限度内 是允许的。在某些情况下，甚至发现水的存在是有利的，此时水与法呢醇 的摩尔比应该为约0.001:1至约10:1，优选约0.01:1至约1:1。本专利技术的反应合适地在约-10'C至约50"C，优选约IO'C至约30'C的温 度下进行。典型地，取决于所选择的反应条件，本专利技术的反应在约2小时 至约3天，通常约24小时的反应时间后基本完成。根据本专利技术获得的产物 混合物可以通过本领域技术人员已知的方法来后处理。典型地，首先将所 述反应混合物中和，然后通过萃取后处理。为了进一步纯化或分离粗产物 中存在的组分，可以采用其它的纯化方法，例如蒸馏。本专利技术反应的反应机理目前还不清楚，但是其似乎不同于WO 2004/03301中所详细描述的反应机理，在WO 2004/03301中，法呢醇是作 为橙花叔醇转化为红没药醇的副产物形成的。本专利技术方法有利地以一步直接由法呢醇形成所需式(ni)的红没药醇， 因此，该方法与已知的多步法相比具有显著的进步。此外，该方法可以在 不苛刻的反应温度和压力下以工艺技术方面简单的方式实施。本专利技术方法的特征在于得到特别纯的红没药醇。通过本专利技术方法可以使得产物混合物中未转化的法呢醇的含量低于2wt%，这使得根据本专利技术 获得的红没药醇在后续的纯化或使用方面具有显著的优点。特别是在蒸馏除去法呢醇的情况下，取决于所选择的蒸馏条件，产物 混合物中存本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备α－红没药醇的方法，包括在酮、磺酸和其它强酸的存在下使法呢醇反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K马松内，KP普法夫，J舒伯特，G格特瓦尔德，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]