本发明专利技术包括一种生产地莫匹醇或其可药用盐和／或溶剂合物的方法，所述方法通过将式（Ⅱ）的化合物进行脱保护反应和环化反应进行，在式（Ⅱ）中，Ｒ１和Ｒ２可以相同或不同，并独立地选自Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基，或者Ｒ１和Ｒ２与它们所连接的碳原子一起形成一个（Ｃ５－Ｃ６）环烷基基团；并且Ｒ３选自ＣＦ３、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、苯基和被（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤素或硝基单取代或二取代的苯基。上述方法可用于以工业生产规模制备地莫匹醇或其盐。式（Ⅱ）的化合物是新化合物，该化合物与其制备方法以及所述制备方法中的其它新的中间体都构成了本发明专利技术的一部分。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备地莫匹醇(delmopinol)的方法，以及可用于该制备方 法的新的中间体。地莫匹醇是3- (4-丙基庚基)-4-吗啉乙醇的国际非专有名称(INN)，其 CAS编号为No. 79874-76-3。地莫匹醇盐酸盐(CAS No 98092-92-3);故用于 龈炎的治疗。地莫匹醇盐酸盐的结构如下式所示在本领域中已知多种不同的制备地莫匹醇及其盐的方法。EP 038785-A 描述了制备该化合物的几种方法。根据EP038785-A,地莫匹醇可通过下述 方法制备3-取代吗啉的烷基化；用取代的双(卣乙基)醚或取代的二甘醇 二磺酸酯对伯胺进行二烷基化；吗啉酮的还原；或者将吗啉的N取代基转 化为羟乙基。EP 0426826-A描述了一种制备地莫匹醇的方法，所述方法包 括4吏吗啉硝'酮(morpholine nitrone)进4亍环加成以获得吗啉-异噁唑烷 或吗啉-异噁唑啉，进行还原性开环反应，然后对侧链上的官能团进行转 化，最后对氮原子进行烷基化，以获得地莫匹醇。虽然现有技术中已有教导，但是对于地莫匹醇的新制备方法的研究依 然十分活跃，这是因为已知的方法过程繁瑣，并且需要使用苛刻的氢化反 应条件、 一些毒性很大和/或易燃的试剂或溶剂，这使得这些方法成本高 昂并难以在产业上实施。因此，亟需提供制备地莫匹醇的新方法。
技术实现思路
本专利技术人发现了一种有效的制备地莫匹醇及其可药用盐和/或溶剂合 物的方法，这种方法不需要使用苛刻的氢化反应条件和毒性很大和易燃的
技术介绍
试剂和溶剂。因此，根据本专利技术的一个方面，提供了一种制备式U)的地莫匹醇或 其可药用盐和/或包括水合物在内的溶剂合物的方法，m所述方法包括在合适的溶剂体系中用碱处理下式(n)的化合物，进行氨基醇的脱保护和环化，以获得式U)的化合物；或者先在室温下在合适的溶剂体系中用酸处理下式(n)的化合物，进行氨基醇的脱保护，再用碱进行化合物的环化，以获得式(I)的化合物；(n)在上式(II)中R1和R2可以相同或不同，并独立地选自H或(C1-C6)烷基，或者R1 和R2与它们所连接的碳原子一起形成一个(C5-C6)环烷基基团；并且R3选自CF3、 (Cl-C4)烷基、苯基和被(C1-C4)烷基、卣素或硝基单取 代或二取代的笨基。上述式(II)的化合物预先通过用式(in)的化合物与式C1-S02-R3的磺 酰a^应制得，其中R1、 R2和R3的含义与上述对于式(n)的化合物所定义 的含义相同。(m)其中式(in)的化合物是通过以下方法预先制备在存在碱的条件下， 将式(IV)的化合物(其中Rl和R2的含义如上所述)与式(V)的化合物反 应，并通过在约0-5。C下用水和至少一种与水不互溶的溶剂的混合物来处理反应混合物，然后将含有产物的有才M目与水相分离以回收式(in)的化合物。其中R1为H且R2选自H和(Cl-C6)烷基的所述式(m)化合物也可以通过下 述的两步法回收在存在水的条件下用酸处理^^应混合物形成式(VI)的化 合物，然后再进行>5^化以分离中和形式(neutral form)的式(VI)的化合物。 1^对化合物(VI)进行保护反应，其特征在于使所述化合物(VI)与式R4CH0 的醛反应，其中R4选自H和(C1-C6)烷基，以获得式(m)的化合物，其中 Rl为H并且R2为选自H和(Cl-C6)烷基的基团。<formula>formula see original document page 8</formula>)式(v)的化合物通过下述方法预先制备，所述方法包括使式(vn)的化 合物与 一种合适的环氧化试剂进行环氧化反应。(vn)<formula>formula see original document page 8</formula>式(VII)的化合物通过使式(Vffl)的化合物在存在碱金属醇盐的条件下进行消除反应而预先制备。(Vffl)在本专利技术方法的各种优点中，可提及以下优点本专利技术方法使用的是 成本低廉和无毒的原料；所使用的试剂和溶剂也是低毒性的；本专利技术方法 在温和的反应条件下进行；每个反应步骤的产率都很高；本专利技术方法有几 个步骤可以在一个反应容器中进行；并且所获得的地莫匹醇的纯度4艮高。式(n)、 (in)、 (v)、 (vi)、 (vn)和(雨)的化合物是新化合物。因此 本专利技术的另 一个方面是提供了如上所述的新的中间体化合物。具体实施例方式如上所述，可以在一个合适的溶剂体系中，通过使上述式(n)的化合 物进行脱保护反应和环化反应，获得地莫匹醇。在一个优选的实施方案中，式(II)的化合物是R3为曱基的化合物。优选地，溶剂体系为(C6-C8)-芳香烃和水的混合物。合适的烃的实例为曱苯和二曱苯。转化反应可以通过用碱处理式(n)的化合物而进行,反应温度介于50 x:和所使用的两相溶剂体系的回流温度之间。或者，可以通过使用下述方 式来加快反应速度用稀酸(例如稀盐酸)在室温下处理式(n)的化合物，藉此发生氨基醇的脱保护，然后在50"C和所使用的两相溶剂体系的回流温度之间的温度下进行与碱的反应，藉此发生环化反应。在上述两种反应过 程中所使用的碱可为无机喊或有杌減，例如氢氧化钠或三乙胺。实行所述方法的最适合的条件取决于本领域专业人员所考虑的参数， 例如反应混合物的浓度、温度、所使用的溶剂等等。通过常规实验且在本 说明书所给出实例的教导的帮助下，本领域4支术人员可以容易地确定这些参数。通过本领域的常规技术，可以将本专利技术方法所获得的地莫匹醇转化为 可药用盐，并可将盐转化为中和形式。例如，通过在合适的溶剂中用盐酸 处理地莫匹醇，可将地莫匹醇转化为其盐酸盐形式。适合用于将所得的盐结晶的溶剂为例如(C2-C10)醚类例如曱基叔丁基醚或二正丁基醚； (C6-C8)脂肪烃例如庚烷或己烷；芳香烃例如曱苯或二甲苯；以及(C2-C10) 酯类例如乙酸乙酯；以及它们的混合物。式(n)的化合物可通过将相应的醇与式CI-S02-R3的磺酰t^应而预 先制备，其中R3的定义如前所述。在一个优选的实施方案中，磺酰氯是 R3为-CH3、 -C6H4CH3、 -C6H5和-CF3的磺酰氯。在一个更优选的实施方案中，R3为曱基。通常，反应在存在叔胺的条件下在合适的惰性溶剂(例如(C6-C8)芳香 烃例如曱苯或二曱苯)中进行,或在含氯的溶剂(例如二氯曱烷或1， 2-二氯乙烷)中进行，反应温度介于约or;至室温之间。优选地，反应在低温下进行。式(m)的醇通过可在碱的存在下将上述式(iv)的化合物与式(v)的 化合物进行反应而制备。(iv) (v) 优选地，所述碱选自碱金属醇盐(例如叔丁氧基钾)和碱金属氢化物 (例如氬化锂或氬化钠)。通常，反应在大约50t:至90匸之间的温度下进 行。当使用过量的式(IV)的化合物进行反应时可获得最佳的结果。优选 地，(IV)和(V)的摩尔比至少为4:1。更优选地，所述摩尔比为至少5:1， 可获得至少90%的产率。所获得的式(m)的化合物可通过下述步骤分离在0-5x:下用水和至少一种与水不互溶的溶剂(例如曱苯)的混合物来处理j^^^物，然后将含有产物的有W目与水相分离。Rl为H并且R2选自H和(C1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的地莫匹醇或其可药用盐和／或包括水合物在内的溶剂合物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 所述方法包括：在合适的溶剂体系中用碱处理式（Ⅱ）的化合物，进行氨基醇的脱保护和环化，以获得式（Ⅰ）的化合物；或者先在室温下在合适的溶剂体系中用酸处理式（Ⅱ）的化合物，进行氨基醇的脱保护，再用碱处理所获得的化合物进行环化，以获得式（Ⅰ）的化合物； ＊＊＊ （Ⅱ） 式（Ⅱ）中： Ｒ１和Ｒ２为相同或不同的基团，并独立地选自Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基，或者Ｒ１和Ｒ２与它们所连接的碳原子一起形成一个（Ｃ５－Ｃ６）环烷基基团；并且 Ｒ３为选自ＣＦ３、（Ｃ１－Ｃ４）烷基、苯基和被（Ｃ１－Ｃ４）烷基、卤素或硝基单取代或二取代的苯基的基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A科默雷，LR简，N特森，AR埃斯卡尔，
申请(专利权)人：辛克莱药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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