龈下牙周袋感染的治疗制造技术

一种具有通式（Ⅰ）的吗啉类化合物或其可药用盐在制备治疗受感染的龈下牙周袋的药物中的用途，其中Ｒ１是位于吗啉环２或３位的含有（８）至（１６）个碳原子的直链或支链烷基，Ｒ２是含有（２）至（１０）个碳原子的直链或支链烷基，所述的Ｒ２除α位外均被羟基取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及龈下牙周袋(sub-gingival pocket)感染的治疗。
技术介绍
牙龈疾病是世界范围内不健康的一个主要原因而且通常会导致龋 齿。牙龈疾病的两种主要形式一一牙龈炎和牙周炎——源于口腔中菌斑 的形成，特别是位于沿牙龈边缘的牙菌斑的形成。当牙齿-牙龈界面上的细菌引起牙龈组织(即牙龈)与牙齿分离， 形成龈下牙周袋时，龈下感染就开始了。细菌在牙周袋中聚集，引起 牙龈肿胀，这会将细菌封闭在龈下牙周袋中。进一步的发炎会加重感 染并最终破坏牙龈组织和骨。由于难于接近感染细菌和难于在感染部 位施用抗菌剂，因而治疗龈下感染尤其麻烦。此外，认为从龈下牙周 袋中会流出牙龈液，这会阻止任何治疗试剂进入感染部位。龈下感染是很多口腔感染的特征，所述口腔感染包括成人和儿童 的慢性牙周炎、早发性牙周炎、坏死溃疡性牙周疾病和急性牙周炎。目前使用抗菌剂氯己定治疗口腔感染。当氯己定用于治疗龈下牙 周袋感染时，会造成难看的染色和味觉消退，还会由于使用时令人不 悦的刺激性感觉导致患者依从性较低。这可能是极其痛苦的。龈下牙周袋感染通常的特征是存在被称作红色复合物的各种 细菌的组合。所述红色复合物包括福赛斯坦纳菌(r<2/7/2ere//a 尸or5^/力ei75751)、 牙银p卜淋单胞菌(户o/77力yro巡o/7as ^7y7g/Fa//;y)和 齿垢密螺旋体(7yepo/ e迈a ，而且据i人为红色复合物的各组分有协同作用(例如见Holt and Ebersole， Periodontol 2000. 2005; 38: 72-122 )。放线菌属种(j/廳7ces species )诸如伴放线 放线軒菌(//zo6ac/7/fAy acf//70迈/cefe迈co迈/7a刀51)也与口腔(银 下)感染有关。据认为，菌落的变化和不同属的细菌之间的相互作用会影响口腔 疾病的发展(例如参见Socransky and Haffajee， Periodontol 2000,2005; 38: 135-87 )。伴放线放线杆菌是一种非运动性的、革兰氏阴性的、嗜二氧化碳 的、发酵性的球杆菌，已经发现其与儿童和成人牙周炎与全身感染的 病原学和发病机理有关。伴放线放线杆菌有血清型a-e。 Y4林是血清 型b。已经发现对伴放线放线杆菌血清型b (即Y4林)脂多糖有活性 的抗体与泛发性早发性牙周炎患者中附着丧失程度的降低有关(Califano J.V.et al， Infection and Immunity, Sept.1996， p. 3908-3910 )。大部分对伴放线放线杆菌血清型bLPS有活性的抗体 是lgG2 (Lu et al， Infect Immun 1993 Jun; 61 (6): 2400-7 )，而且 在吸烟者的血清中IgG2水平降低(Quinn， S. et al， Infect. Immun. 64:2500-2505 )。应注意的是，在本领域中伴放线放线杆菌有时被称 作J^rega〃6aer ac〃/70巡7cefe迈co迈a/7s。除牙周感染外，伴放线放线杆菌有时也可从严重的全身感染中分 离出来(Van Winkelhoff A. J. and Slots J. Periodontol. 2000 1999; 20: 122-135 )。已经证明齿垢密螺旋体与牙周疾病诸如早发性牙周炎、坏死溃疡 性牙龈炎和急性牙周炎紧密相关(Chan EC, McLaughlin R. Oral Microbiol Immunol 200; 15: 1-9; Takeuchi Y， Umeda M， Sakamoto M， et al. J Periodontol 2001;72:1354-1363)。最近已经尤其注意到牙周细菌病原体共感染的临床重要性。牙龈卟 啉单胞菌、伴放线放线杆菌和齿垢密螺旋体与其它龈下细菌形成混合 感染，这会引起比单一感染更严重的牙周破坏(Langendijk-Genevaux PS et al. J Clin Periodontol 2001; 28: 1151-1157; Shiloah J， et al. J Periodontol 2000; 71: 562-567 )。已知通常被称为地莫匹醇的吗啉类化合物可作为常规口腔保健的 一部分用于治疗和预防牙齿菌斑和轻度牙龈炎(例如参见Collaert W a/， Sacnd J Dent Res 1994; 102:17-25 )。目前治疗龈下感染，例如慢性牙周炎，通常包括手术介入，从龈下 牙周袋中去除感染的组织和菌斑并减小牙周袋的深度。即使不使用开放 手术，龈下刮治和;f艮面平整术也是标准的治疗方法；也可在龈下牙周袋 中插入局部送递的杀菌剂诸如浸有抗菌剂的村垫(例如参见Etiene， Oral Dis. 2003; 9 Suppll: 45-50 )。这些治疗方法昂贵、耗时、不方便而且痛苦。迄今为止，还没有简单的抗菌疗法能够成功地治疗龈下感 染。明显需要一种改进的从龈下牙周袋中清除感染的方法。
技术实现思路
本专利技术基于一个令人惊讶的发现，即式(I )的化合物能有效的治疗 龈下牙周袋感染。龈下感染通常存在于很多牙周疾病中，而式U)的化 合物可以用于治疗这些疾病。该发现是令人惊讶的，因为已知式(I)的 化合物仅有弱的抗微生物性质并因而不会预期其能有效治疗明显的感 染。根据本专利技术的第一个方面， 一种具有通式(I )的吗啉类化合物或其可药用盐在制备治疗受感染的龈下牙周袋的药物中的用途其中l是位于吗啉环2或3位的含有8至16个碳原子的直链或支链烷 基，R2是含有2至IO个碳原子的直链或支链烷基。所述的R2除oc位外均 被羟基取代。根据本专利技术的第二个方面， 一种用于治疗龈下牙周袋感染的试剂盒 包括一种具有通式(I)的化合物，还包括使用该化合物治疗所述感染的 说明书。附图说明参照以下的附图对本专利技术进行了说明，其中图l示出了在四个选定的龈下牙周袋中，以地莫匹醇漱口 14天后(每 天一次)，龈下细菌载量的下降；和图2示出了使用地莫匹醇治疗14天后，齿垢密螺旋体和伴放线放 线杆菌水平的下降。具体实施例方式一种式(I)的吗啉类化合物可以用于治疗细菌感染的龈下牙周袋。本专利技术所述的吗啉类化合物或其可药用盐具有通式(I):其中Ri是位于吗啉环2或3位的含有8至16个碳原子的直链或支链烷 基，FU是含有2至10个碳原子的直链或支链烷基。所述的R2除cc位外均 被鞋基取代。在一个优选的实施方案中，所述的吗啉类化合物的基团R, 和R2中碳原子数的总和至少为10,优选介于10到20之间。在另一个优 选的实施方案中，R2基团的末端带有羟基。要求保护的吗啉类化合物本身是已知的并可以按照任何已知的方法 制备，例如US5， 082， 653和W090/14342中公开的方法，这两篇文献以引 用的形式纳入本说明书。本专利技术中优选的吗啉类化合物为3- ( 4-丙基-庚基)-4- ( 2-羟乙基) 吗啉，通常称作地莫匹醇(CAS No. 79874-76-3 )。吗啉类化合物可以以其自由基或可药用盐的形式被使用。可药用盐 的实例是酸盐，所述的酸例如乙酸、磷酸、硼酸、盐酸、马来本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式（Ⅰ）的吗啉类化合物或其可药用盐在制备治疗受感染的龈下牙周袋的药物中的用途：＊＊＊　　（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是位于吗啉环２或３位的含有８至１６个碳原子的直链或支链烷基，Ｒ↓［２］是含有２至１０个碳原子的直链或支链烷基，所述Ｒ↓［２］除α位外均被羟基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-11-22 0523745.8;GB 2006-1-9 0600324.8权利要求1. 一种具有通式(I)的吗啉类化合物或其可药用盐在制备治疗受感 染的龈下牙周袋的药物中的用途其中Ri是位于吗啉环2或3位的含有8至16个碳原子的直链或支链烷 基，R2是含有2至10个碳原子的直链或支链烷基，所述R2除oc位外均被 羟基取代。2. 根据权利要求1的用途，其中所述吗啉类化合物的基团Ri和R2中 碳原子数的总和至少为10,优选介于IO到20之间。3. 根据权利要求1或2的用途，其中所述吗啉类化合物的IU末端带 有羟基。4. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述吗啉类化合物为3( 4-丙基-庚基)-4- ( 2-羟乙基)吗啉。5. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述龈下牙周袋为4mm深 或更深。6. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述受感染的龈下牙周袋 是受本说明书中定义为红色复合体的细菌复合物所感染的...

【专利技术属性】
技术研发人员：GR珀森，
申请(专利权)人：辛克莱药物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]