使用PD‑1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂治疗癌症的组合物制造技术

本发明专利技术描述了包含PD‑1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂的联合治疗及其使用方法，包括治疗期望增强的免疫原性的状况(诸如提高肿瘤免疫原性以治疗癌症)的方法。

The use of PD 1 axis composition combining antagonists and MEK inhibitors for the treatment of cancer

This invention describes 1 axis combined with containing a PD antagonist and a MEK inhibitor combination therapy and the use of methods, including immunogenicity enhanced the status of treatment expectations (such as to improve the immunogenicity of tumor for the treatment of cancer) method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月15日提交的美国临时申请流水号62/024,988的优先权权益，其内容通过援引完整收入本文。ASCII文本文件的序列表的提交通过援引将ASCII文本文件上的下述提交的内容完整收入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：146392027540SeqList.txt，记录日期：2015年7月8日，大小：22KB)。专利技术背景对T细胞提供两种截然不同的信号是一种关于抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛公认的模型。Lafferty等,Aust.J.Exp.Biol.Med.ScL53:27-42(1975)。此模型进一步提供了自身与非自身的辨别和免疫耐受性。Bretscher等,Science169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,P.N.A.S.USA96:185-190(1999)；Jenkins等,J.Exp.Med.165:302-319(1987)。在主要组织相容性复合体(MHC)的背景中呈递的外来抗原肽的识别后，第一信号，或抗原特异性信号经由T细胞受体(TCR)转导。第二或共刺激信号通过抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子投递至T细胞，并且诱导T细胞以促进克隆扩充，细胞因子分泌和效应器功能。Lenschow等,Ann.Rev.Immunol.14:233(1996)。在缺乏共刺激的情况中，T细胞能对抗原刺激变得不应，不发起有效的免疫应答，并且进一步可以导致对外来抗原的耐受性或耗竭。在两信号模型中，T细胞接受正和负第二共刺激信号二者。此类正和负信号的调节对于在维持免疫耐受性和防止自身免疫的同时使宿主的保护性免疫应答最大化是至关重要的。负第二信号对于诱导T细胞耐受性似乎是必需的，而正信号促进T细胞活化。虽然简单的两信号模型仍然为未免疫淋巴细胞提供有效解释，但是宿主的免疫应答是一个动态过程，并且也可以对抗原暴露的T细胞提供共刺激信号。共刺激的机制是治疗学方面感兴趣的，因为已经显示了共刺激信号的操作提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已经发现了T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体(编程性死亡1多肽(PD-1))的诱导且持续的表达并行发生。因此，PD-1和经由与PD-1的相互作用发信号的其它分子，诸如编程性死亡配体1(PD-Ll)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗性靶向是强烈感兴趣的领域。PD-L1在许多癌症中过表达，并且经常与不良预后关联(OkazakiT等,Intern.Immun.2007,19(7):813；ThompsonRH等,CancerRes2006,66(7):3381)。令人感兴趣地，与正常组织中的T淋巴细胞和外周血T淋巴细胞形成对比，大多数肿瘤浸润性T淋巴细胞主要表达PD-1，这指示肿瘤反应性T细胞上PD-1的上调可以促成受损的抗肿瘤免疫应答(Blood2009114(8):1537)。这可以是由于利用由与PD-1表达T细胞相互作用的PD-L1表达肿瘤细胞介导的PD-L1信号传导以导致T细胞活化的减弱及逃避免疫监视(Sharpe等,NatRev2002)(KeirME等,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，对PD-L1/PD-1相互作用的抑制可以增强CD8+T细胞介导的肿瘤杀伤。已经提出经由其直接配体(例如PD-Ll，PD-L2)抑制PD-1轴信号传导为增强T细胞免疫以治疗癌症(例如肿瘤免疫)的手段。此外，已经通过抑制PD-L1与结合配偶B7-1的结合观察到对T细胞免疫的类似增强。此外，对PD-1信号传导与在肿瘤细胞中脱调节的其它信号传导途径(例如MAPK途径，“MEK”)的组合抑制可以进一步增强治疗功效。然而，最佳的治疗性处理会组合PD-1受体/配体相互作用的阻断与直接抑制肿瘤生长的药剂，任选地进一步包括单独的PD-1阻断没有提供的独特免疫增强特性。仍然需要用于治疗各种癌症，稳定化各种癌症，预防各种癌症，和/或延迟各种癌症形成的此类最佳疗法。在此通过援引将本文中公开的所有参考文献，出版物，和专利申请完整收录。专利技术概述本文中提供了在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对所述个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂，其中所述个体具有对B-raf拮抗剂有抗性的癌症或有风险发生对B-raf拮抗剂有抗性的癌症。在一些实施方案中，所述方法进一步包括诊断所述个体为具有对B-raf拮抗剂有抗性的癌症，其中所述诊断发生在施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂之前。在一些实施方案中，所述方法进一步包括基于所述个体具有对B-raf拮抗剂有抗性的癌症或评估所述个体有风险发生对B-raf拮抗剂有抗性的癌症来选择个体进行治疗，其中所述选择发生在施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂之前。在一些实施方案中，所述个体先前未曾用B-raf拮抗剂治疗。在一些实施方案中，所述个体先前已经用B-raf拮抗剂治疗。另一方面，本文中提供了在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括(a)诊断所述个体为具有对B-raf拮抗剂有抗性的癌症；并(b)对所述个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂，其中所述施用发生在诊断所述个体之后。在一些实施方案中，所述个体先前未曾用B-raf拮抗剂治疗。在一些实施方案中，所述个体先前已经用B-raf拮抗剂治疗。另一方面，本文中提供了在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括(a)基于所述个体具有对B-raf拮抗剂有抗性的癌症或评估所述个体有风险发生对B-raf拮抗剂有抗性的癌症来选择个体进行治疗；并(b)对所述个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂，其中所述施用发生在选择所述个体之后。在一些实施方案中,所述个体先前未曾用B-raf拮抗剂治疗。在一些实施方案中,所述个体先前已经用B-raf拮抗剂治疗。另一方面，本文中提供了在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对所述个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂，其中所述个体先前已经用B-raf拮抗剂治疗癌症。在一些实施方案中，所述个体中的所述癌症已经在完成基于B-raf拮抗剂的疗法方案之后1个月，6个月，1年，或5年内进展。在一些实施方案中，所述B-raf拮抗剂是小分子抑制剂，抗体，肽，肽模拟物，适体或多核苷酸。在一些实施方案中，所述B-raf拮抗剂是dabrafenib，vemurafenib，GSK2118436，RAF265，XL281，ARQ736，BAY73-4506，sorafenib，PLX4720，PLX-3603，GSK2118436，GDC-0879，或N-(3-(5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。在一些实施方案中，所述B-raf拮抗剂是B-rafV600的选择性B-raf拮抗剂。在一些实施方案中，所述B-rafV600的选择性B-raf拮抗剂是B-rafV600E的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述B-rafV600的选择性B-raf拮抗剂是B-rafV600E，B-rafV600K，和/或V600D的选择性拮抗剂。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对所述个体施用有效量的PD‑1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂，其中所述个体具有对B‑raf拮抗剂有抗性的癌症或有风险发生对B‑raf拮抗剂有抗性的癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.15 US 62/024,9881.一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对所述个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂，其中所述个体具有对B-raf拮抗剂有抗性的癌症或有风险发生对B-raf拮抗剂有抗性的癌症。2.权利要求1的方法，其进一步包括诊断所述个体为具有对B-raf拮抗剂有抗性的癌症，其中所述诊断发生在施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂之前。3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述个体先前未曾用B-raf拮抗剂治疗。4.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述个体先前已经用B-raf拮抗剂治疗。5.一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对所述个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和MEK抑制剂，其中所述个体先前已经用B-raf拮抗剂治疗癌症。6.权利要求4或5的方法，其中所述个体中的所述癌症已经在完成基于B-raf拮抗剂的疗法方案之后1个月，6个月，1年，或5年内进展。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述B-raf拮抗剂是小分子抑制剂，抗体，肽，肽模拟物，适体或多核苷酸。8.权利要求7的方法，其中所述B-raf拮抗剂是dabrafenib，vemurafenib，GSK2118436，RAF265，XL281，ARQ736，BAY73-4506，sorafenib，PLX4720，PLX-3603，GSK2118436，GDC-0879，或N-(3-(5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。9.权利要求7的方法，其中所述B-raf拮抗剂是B-rafV600的选择性B-raf拮抗剂。10.权利要求7的方法，其中所述B-rafV600的选择性B-raf拮抗剂是B-rafV600E的选择性拮抗剂。11.权利要求7的方法，其中所述B-rafV600的选择性B-raf拮抗剂是B-rafV600E，B-rafV600K，和/或V600D的选择性拮抗剂。12.权利要求7的方法，其中所述B-rafV600的选择性B-raf拮抗剂是B-rafV600R的选择性拮抗剂。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述癌症含有BRAFV600E突变，BRAF野生型，KRAS野生型，或活化性KRAS突变。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述治疗导致停止所述治疗后所述个体中持续的应答。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述个体具有结肠直肠癌，黑素瘤，肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，血液学恶性(malignancy)，膀胱癌，和/或肾细胞癌。16.权利要求15的方法，其中所述癌症是转移性的。17.前述权利要求任一项的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂选自下组：PD-1结合拮抗剂，PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。18.权利要求17的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。19.权利要求18的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与其配体结合配偶的结合。20.权利要求19的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1，PD-1与PD-L2，或PD-1与PD-L1和PD-L2二者的结合。21.权利要求18-20任一项的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂是抗体。22.权利要求18-20任一项的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂是nivolumab，pembrolizumab，pidilizumab，MEDI-0680，PDR001，REGN2810，BGB-108，BGB-A317，或AMP-224。23.权利要求17的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。24.权利要求23的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1，PD-L1与B7-1，或PD-L1与PD-1和B7-1二者的结合。25.权利要求23或权利要求24的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。26.权利要求25的方法，其中所述抗PD-L1抗体是单克隆抗体。27.权利要求25的方法，其中所述抗PD-L1抗体是选自下组的抗体片段：Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段。28.权利要求25-27中任一项的方法，其中所述抗PD-L1抗体是人源化抗体或人抗体。29.权利要求25任一项的方法，其中所述PD-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·云蒂拉，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH