药剂、制品和用途制造技术

本发明专利技术涉及一种用于调节肿瘤细胞尤其是转移性癌细胞播散的组合物。尤其地，本发明专利技术涉及一种用于调节转移性肿瘤细胞播散的药剂，所述药剂用于治疗和/或预防转移性癌症，其中，所述药剂的细胞外基质蛋白(ECM)被携带在聚碳酸酯聚氨酯基质上。本发明专利技术还涉及一种包括用于调节肿瘤细胞播散的药剂的制品，以及治疗或预防癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种调节癌细胞尤其是转移性癌细胞播散的药剂，以及该药剂在治疗或预防癌症方面的用途。该药剂组合物可以捕获和/或吸引癌细胞，尤其是转移性癌细胞。本专利技术也涉及一种治疗或预防癌症的方法。
技术介绍
癌细胞转移过程与超过90％的与癌症相关的死亡有关，也代表了肿瘤学的主要挑战。原发性疾病在一定程度上适于接受手术和/或放射疗法，对于化学疗法也呈现出可接受的反应，且预后较好；而癌细胞的转移性播散与手术和放射疗法的禁忌症有关，尤其对化学疗法有抵抗，且预后更差。近年来，癌细胞转移已经被确定为一个逐步的过程，在这个过程中，具有侵略性的肿瘤细胞获得侵入周围基质和组织，进入血管并在血流中存活下来，以及从血管中溢出并在远端器官发生微转移的能力。通常，肿瘤细胞从原发灶进行播散有两种主要途径，即转移性肿瘤细胞通过血液和淋巴管的系统播散，以及转移性肿瘤细胞通过释放或迁移/侵入至周围环境的局部区域性播散。从原发性肿瘤播散到血液中的肿瘤细胞被称为循环肿瘤细胞(CTC)，他们是肿瘤转移的主要原因。一致认为，通过血液和淋巴管的播散，肿瘤细胞必须获得一种能够迁移和侵入周围基质(上皮细胞到间叶细胞的转变)的侵袭性表型；通过吸引内皮细胞和产生新的血管从而刺激血管生成，其中，这些新血管不仅能为肿瘤细胞提供营养，并且能为其播散生成通路；然后，肿瘤细胞侵入新的血管并成为其一部分(内渗)，并扩散到其他组织位点，在此，肿瘤细胞能附着并穿出血管壁(外渗)；最后，这些转移性肿瘤细胞能够建立生态位并产生能发展为转移病灶的微转移。整个转移过程效率非常低但具有巨大的致命性。另外，肿瘤播散也可通过细胞迁移和侵入周围基质和器官发生，如在卵巢癌中，转移性细胞通过渗入腹水和在腹膜以及易于接近腹膜腔的器官上种植，使得肿瘤细胞暴露并释放到腹膜腔中。决定着转移过程的分子和细胞基础，表明了原发性肿瘤和环境之间的紧密的“对话”(Sleeman,JPetal.,SeminCancerBiol.2012Jun；22(3):174-86)。组织特异性转移(Nguyenetal.,NatRevCancer.2009；9(4):274-84)和转移前生态位(Psaila&Lyden,NatRevCancer.2009；9(4):285-93)这两个概念开始表明了肿瘤在决定最合适增殖位点中起到的积极作用：从肿瘤和环境中发出的信号可以支配对目标组织的重塑，从而为从原发病灶播散来的肿瘤细胞提供有利的接收位点。
技术实现思路
本专利技术的目的是通过干扰肿瘤细胞，尤其是转移性肿瘤细胞和宿主之间的通讯，从而实现对转移性播散模式进行调节。在某些实施方式中，本专利技术可以通过物理方式捕获肿瘤细胞和/或为肿瘤细胞归巢提供优先位点来实施。根据第一个方面，本专利技术提供了一种调节肿瘤细胞播散的药剂，其含有细胞外基质蛋白(ECM)或黏附因子以及网状弹性体基质，所述药剂用于治疗和/或预防癌症。本专利技术还提供了一种含有细胞外基质蛋白(ECM)或黏附因子以及网状弹性体基质的调节肿瘤细胞播散的药剂，在治疗和/或预防癌症方面的用途。本专利技术进一步提供了一种含有细胞外基质蛋白(ECM)或黏附因子以及网状弹性体基质的调节肿瘤细胞播散的药剂，在制备用于治疗和/或预防癌症的药物或医疗器械方面的用途。所述医疗器械可具有非药理作用方式。优选地，该调节肿瘤细胞播散的药剂用于调节转移性肿瘤细胞的播散。优选地，该药剂用于治疗和/或预防转移性癌症。用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以干扰肿瘤细胞播散的自然过程，优选地，可以调节肿瘤细胞的行为使其被吸引或被捕获到特定位点，优选是调节肿瘤细胞播散的药剂所处的位置。用于调节肿瘤细胞播散的药剂可以作为一种对肿瘤细胞，尤其是转移性肿瘤细胞的趋化因子。该转移性肿瘤细胞可以是循环肿瘤细胞、播散肿瘤细胞、或从原发灶播散的任意细胞。用于调节肿瘤细胞播散的药剂可用于捕获或诱捕肿瘤细胞，尤其是转移性肿瘤细胞，如循环肿瘤细胞、播散肿瘤细胞、或从原发性肿瘤播散的任意细胞。该药剂剂可以通过如黏附于肿瘤细胞来直接调节对肿瘤细胞的捕获，或通过提高肿瘤细胞对宿主特定位点的黏附性来对肿瘤细胞的捕获产生间接影响。网状弹性体基质可以是聚碳酸酯聚氨酯基质(polycarbonatepolyurethanematrix)，该基质中的聚合物可以是交联的；该聚合物也可以在分子结构中含有尿素。本专利技术使用的药剂可进一步地能够物理地捕获和诱捕肿瘤细胞，该药剂也可以是一种肿瘤细胞能黏附于其上的黏附材料。该药剂可以通过为转移性肿瘤细胞提供附着和锚定的优选底物来捕获/诱捕细胞。该底物可以是一种固体二维或三维聚合物表面，一种化学修饰的表面，一种图案化表面，一种凝胶或一种水凝胶等，其中，在这些底物上肿瘤细胞能够产生黏附性结构，如黏着斑，紧密连接，锚定连接，细胞间隙连接等。该药剂可具有二维或三维多孔结构。在一个实施方式中，该捕获剂可以是一种三维多孔组织支架型材料。该药剂可以是一种三维多孔网状结构。所述二维或三维表面或结构可由网状弹性体基质提供，如聚碳酸酯聚氨酯基质，优选地，其中含有或携带一种或多种ECM蛋白。聚碳酸酯聚氨酯结构可以是与尿素交联的。该药剂可包含含有尿素链段的聚碳酸酯聚氨酯基质，以及附加交联，如BiomerixTM三维支架(SigmaAldrich,USA)。所述一种或多种ECM蛋白可以是物理性和/或化学性地被含有或携带存在于网状弹性体基质(例如，聚碳酸酯聚氨酯)中。所述ECM蛋白可以是永久地包含于所述基质中，或以受控或不受控的方式被释放。本专利技术的药剂可包含一个二维或三维支架网状弹性体基质(例如，聚碳酸酯聚氨酯基质)，该支架以ECM蛋白修饰或在其中嵌入ECM蛋白来提高肿瘤细胞，尤其是转移性肿瘤细胞对表面的附着效果。所述ECM蛋白可调节细胞间或细胞与底物间的黏附作用。并且，通过重塑细胞移植位点的细胞结构对本专利技术中的移植位点进行重塑，或通过重塑细胞外基质，或通过异物反应(Andersonetal.,SeminImmunol2008)或炎症反应重塑位点，所述药剂可捕获/诱捕转移性肿瘤细胞。用于调节肿瘤细胞播散的药剂可选地或附加地包含一种对肿瘤细胞，尤其是转移性肿瘤细胞，如循环肿瘤细胞、播散肿瘤细胞或从原发性肿瘤播散的任意细胞的趋化因子。在某些实施方式中，所述用于调节肿瘤细胞播散的药剂可因此同时作为对肿瘤细胞的捕获剂和趋化因子进行作用。有用的趋化因子可以是任何一种能够吸引肿瘤细胞，尤其是转移性肿瘤细胞，如循环肿瘤细胞、播散肿瘤细胞或从原发性肿瘤播散的任意细胞的药剂。中间细胞(如，免疫细胞或干细胞)可以直接地或间接地吸引肿瘤细胞。例如，本专利技术中，所述药剂的植入可以产生向转移性癌细胞提供额外的趋化效应的炎症反应。进一步地，本专利技术中，被所述药剂吸引的肿瘤细胞可自身对其他肿瘤细胞，尤其是转移性肿瘤细胞，产生额外的趋化效应。用于调节肿瘤细胞播散的药剂，可以进一步包含包括外来体在内的来源于细胞的囊泡。外来体是细胞衍生的微囊泡，其存在于很多、也可能是所有的生物体液中，包括血液、尿液和腹水。这些囊泡通常具有30～100nm的直径。在正常的生理过程中，所述囊泡由很多类型的细胞所释放；然而，肿瘤似乎异常地分泌大量的外来体。用于本专利技术的外来体可以从体液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗和/或预防转移性癌症的用于调节转移性肿瘤细胞播散的药剂，其特征在于，所述用于调节肿瘤细胞播散的药剂包括细胞外基质蛋白(ECM)或黏附分子以及聚碳酸酯聚氨酯基质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.30 EP 14382160.1;2015.01.29 GB 1501474.91.一种用于治疗和/或预防转移性癌症的用于调节转移性肿瘤细胞播散的药剂，其特征在于，所述用于调节肿瘤细胞播散的药剂包括细胞外基质蛋白(ECM)或黏附分子以及聚碳酸酯聚氨酯基质。2.用于调节转移性肿瘤细胞播散的药剂在治疗和/或预防转移性癌症中的用途，其特征在于，所述用于调节转移性肿瘤细胞播散的药剂是细胞外基质蛋白或黏附分子以及聚碳酸酯聚氨酯基质。3.用于调节转移性肿瘤细胞播散的药剂在制备治疗和/或预防转移性癌症的器械或药物中的用途，其特征在于，所述调节转移性肿瘤细胞播散的药剂是细胞外基质蛋白或黏附分子以及聚碳酸酯聚氨酯基质。4.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述细胞外基质(ECM)蛋白或黏附分子选自胶原蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白和原纤蛋白。5.如权利要求4所述药剂或用途，其特征在于，所述细胞外基质(ECM)蛋白或黏附分子是胶原蛋白。6.如权利要求5所述药剂或用途，其特征在于，所述胶原蛋白是纤维状I型牛胶原蛋白。7.如权利要求6或7所述药剂或用途，其特征在于，装载于支架中的总胶原蛋白的量在约0.01～0.2mg胶原蛋白/mm3支架。8.如权利要求6或7所述药剂或用途，其特征在于，装载于支架中的总胶原蛋白的量在至少0.03mg胶原蛋白/mm3支架。9.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述细胞外基质蛋白或黏附分子是冻干的。10.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述细胞外基质蛋白或黏附分子包括分子中共价交联的粒子。11.如前述任一项权利要求所述的药剂或用途，其特征在于，细胞外基质蛋白或黏附分子的平均粒径约5至100μm。12.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，用于调节转移性肿瘤细胞播散的药剂包括细胞黏附分子、或任何促进细胞黏附的分子或为转移性肿瘤细胞的种植产生优先位点的分子。13.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述聚碳酸酯聚氨酯基质是多孔的和/或是三维支架。14.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，其进一步包括一种或多种化学治疗药剂。15.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述肿瘤细胞是转移性肿瘤细胞，如循环肿瘤细胞、播散肿瘤细胞、或从原发性肿瘤播散的任意细胞。16.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述药剂或用途用于癌症转移的治疗和/或预防。17.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述癌症包括：乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、尿路上皮癌、食管癌、头颈癌、肝细胞癌、间皮瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、软组织肉瘤、胶质瘤、黑素瘤、小细胞和非小细胞肺癌、子宫内膜癌、基底细胞癌、泌尿道上皮移行细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌、子宫肉瘤、多发性骨髓瘤、软组织和骨肉瘤和胆管细胞型肝癌。18.如前述任一项权利要求所述药剂或用途，其特征在于，所述药剂或用途用于腹膜腔癌症的治疗和/或预防。19.如前述...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·德·拉·富恩特·冈萨雷斯，拉斐尔·洛佩兹，米格尔·阿巴尔·波萨达，小劳伦斯·帕特里克·拉维尔，
申请(专利权)人：佩德罗巴里德拉玛泽康德德费诺萨基金会，塞加斯，圣地亚哥德孔波斯特拉大学，拉蒙多明格斯基金会，柏奥麦瑞克公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES