新的杂环化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） －＊－＊－Ｒ↓［２０］，Ｇ↓［２０］ －＊－＊－ＮＨ－Ｒ↓［２１］，Ｇ↓［２１］ ＊＊＊ Ｇ↓［２２］ 式（Ⅰ）化合物及包含它们的药物：其中：Ｂ表示选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基链，Ｗ表示氧原子或硫原子，Ｒ表示氢原子；羟基；Ｒ′或ＯＲ′，Ｒ′如说明书中所定义，Ｇ↓［１］和Ｇ↓［１１］如说明书中所定义，Ｇ↓［２］表示选自如上的基团：其中Ｒ↓［２０］、Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２２］和Ｒ↓［２］如说明书中所定义。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的杂环化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。专利申请EP721938和EP721947记载了芳烷基酰胺和芳烷基脲类型的杂环化合物，这些化合物是褪黑激素受体的配体。这些化合物的特征在于，在带有烷基酰胺链的环结构上存在单一的取代基。在书EP527687中，研究了具有类似结构的化合物在褪黑激素能系统中的作用。这些化合物的特征在于存在一个接枝在苯并[b]噻吩或苯并[b]呋喃环结构上的N-环烷基酰氨基烷基链。EP-A-745583和WO 9706140也记载了作为褪黑激素能配体的这类杂环化合物，这些化合物的特征在于在杂环环结构的选定位置上存在酰基或烷基类型的取代基。在过去的十年中，大量研究证实了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在许多病理生理学现象和控制昼夜节律中的重要作用。然而由于褪黑激素代谢很快，因此其半衰期非常短。因此，非常令人感兴趣的是能否向临床医师提供代谢更稳定、具有激动剂或拮抗剂特点并可预期具有优于褪黑激素本身的治疗效果的褪黑激素类似物。除了对昼夜节律紊乱(神经外科学杂志1985，63，321-341页)和睡眠障碍(精神药理学，1990，100，222-226页)具有有益效果外，褪黑激素能系统的配体对于中枢神经系统也具有非常有价值的药理学特性，特别是抗焦虑和抗精神病的特性(松果体分泌物的神经药理学，1990，8(3-4)，264-272页)和镇痛特性(药理精神学(Pharmacopsychiat.)，1987，20，222-223页)，以及用于治疗帕金森氏症(神经外科学杂志1985，63，321-341页)和早老性痴呆(大脑研究，1990，528，170-174页)。还证实这些化合物对于某些癌症(褪黑激素-临床展望，牛津大学出版社，1988，164-165页)、排卵(科学1987，227，714-720页)、糖尿病(临床内分泌学，1986，24，359-364页)以及治疗肥胖(饮食障碍国际杂志(InternationalJournal of Eating Disorders)，1996，20(4)，443-446页)具有活性。以上各种作用是通过特定的褪黑激素受体的媒介作用完成的。分子生物学研究证实，存在许多能够与该激素结合的受体亚型(药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)1995，16，50页；WO 97.04094)。对于各种物种、包括哺乳动物，可以对这些受体中的一部分进行定位和表征。为了能够更好地理解这些受体的生理功能，能够得到特异性的配体是非常重要的。此外，通过与这些受体中某种受体或另一种受体的选择性相互作用，所述化合物可以成为临床医师用于治疗与褪黑激素能系统有关的疾病(其中的一些疾病如上所述)的优良药物。本专利技术的化合物具有新颖的结构，其特征在于一个被烷基酰胺链取代的杂环环结构并且在主环结构上带有两个取代基。出人意料的是，该结构的化合物对褪黑激素受体具有很高的亲和性并对一种或其他受体亚型具有选择性。本专利技术涉及式(I)化合物，其对映体和非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐 其中·2-3键是饱和或不饱和的，·W表示氧原子或硫原子，·B表示被一个或多个直链或支链(C1-C6)-烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、羧基和/或直链或支链(C1-C6)-烷氧羰基选择性取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，·R表示氢原子；羟基；基团R′或OR′，R′表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基磺酰基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，·G1表示卤原子；直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基磺酰氧基；羧基；甲酰基或氰基；基团R1，或基团-CO-R1或-O-CO-R1，R1表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，在该情况下G11表示氢原子，或G11和R与连接它们的碳原子一起形成一个5-7元的饱和或不饱和环，环中含有一个氧原子并且该环被一个或多个选自直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、羟基、氧代、羧基和直链或支链(C1-C6)-烷氧羰基的取代基选择性地取代，或者G1表示氢原子，在该情况下G11表示直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基磺酰氧基；羧基；甲酰基或氰基；基团R1，或基团-CO-R1或-O-CO-R1，R1表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，G2表示选自如下的基团 其中-X表示氧原子或硫原子，-R2表示氢原子或直链或支链(C1-C6)-烷基，-R20、R21和R22分别表示选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、选择性取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、选择性取代的(C3-C7)-环烷基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的芳基或选择性取代的联苯基，条件是-当G2表示基团G22，其中如上所定义的R22不是选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基或选择性取代的联苯基时，则G1或G11表示选择性取代的杂芳基(不是吡啶基)、被选择性取代的杂芳基(不是吡啶基)取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，或是基团-CO-R1或-O-CO-R1，其中的R1如上所定义，-当G2表示基团G20或G21，其中R20和R21不是选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，且G1不是选择性取代的杂芳基或选择性取代的萘基，或G11不是选择性取代的杂芳基或选择性取代的萘基并且R表示氢原子时，则B表示选择性取代的亚甲基或亚乙基链，-当G2表示基团G20或G21，如上所定义的R20或R21不是选择性取代的芳基或选择性取代的杂芳基，并且→当R和G1均表示氢原子时，则G11不是直链或支链(C1-C6)-烷基、不是被一个或多个卤原子或羟基选择性取代的(C3-C7)-环烷基、并且不是被一个或多个卤原子或羟基或直链或支链(C1-C6)-烷氧基、或被一个或多个卤原子或羟基选择性取代的(C3-C7)-环烷基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，→当G1表示氢原子并且R表示基团OR′，如上所定义的R′不是选择性取代的杂芳基时，则G11不是直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C2-C6)-链烯基或直链或支链(C2-C6)-炔基，-当G2表示基团G21，其中R21不是选择性取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基并且不是选择性取代的(C2-C6)-炔基；或表示基团G20，其中R20表示被一个或多个卤原子或羟基或直链或支链(C1-C6)-烷氧基选择性取代的(C3-C7)-环烷基，或被被一个或多个卤原子或羟基或直链或支链(C1-C6)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，其对映体和非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：.２－３键是饱和或不饱和的，.Ｗ表示氧原子或硫原子，.Ｂ表示被一个或多个直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、羟基、直链或支链（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、羧基和／或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基链，.Ｒ表示氢原子；羟基；基团Ｒ′或ＯＲ′，Ｒ′表示选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］）－烷基、选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基、选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－炔基、选择性取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－三卤代烷基磺酰基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，.Ｇ↓［１］表示卤原子；直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－三卤代烷基磺酰氧基；羧基；甲酰基或氰基；基团Ｒ↓［１］，或基团－ＣＯ－Ｒ↓［１］或－Ｏ－ＣＯ－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［１］表示选 择性取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基、选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－炔基、选择性取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂芳基，在该情况下Ｇ↓［１１］表示氢原子，或Ｇ↓［１１］和Ｒ与连接它们的碳原子一起形成一个５－７元的饱和或不饱和环，环中含有一个氧原子并且该环被一个或多个选自直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、直链或支 链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、羟基、氧代、羧基和直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基的取代基选择性地取代，或者Ｇ↓［１］表示氢原子，在该情况下Ｇ↓［１１］表示直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－三卤代烷基磺酰氧基 ；羧基；甲酰基或氰基；基团Ｒ↓［１］，或基团－ＣＯ－Ｒ↓［１］或－Ｏ－ＣＯ－Ｒ↓［１］，Ｒ↓［１］表示选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基、选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－炔基、选择性取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、选择性取代的芳基、选择性取代的联苯基或选择性取代的杂...

【技术特征摘要】
FR 1997-12-24 97164681.式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐 其中·W表示氧原子或硫原子，·B表示亚甲基、或亚乙基链，·R表示氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基，·G1表示(C3-C7)-环烷基(C1-C6)-烷基、选择性取代的芳基、或选择性取代的芳基(C1-C6)-烷基，·G11表示氢原子，或G11和R与连接它们的碳原子一起形成一个5-7元的饱和或不饱和环，环中含有一个氧原子，·G2表示选自如下的基团 其中-X表示氧原子或硫原子，-R2表示氢原子，-R20和R21分别表示选择性被卤原子取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C2-C6)-链烯基、或杂芳基，条件是术语“芳基”指苯基或萘基，术语“杂芳基”指含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和4-11元单环或二环基团，应当理解-用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。2.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示氧原子。3.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示硫原子。4.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G11表示氢原子。5.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中R连接在杂环结构的5-位上。6.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G11连接在杂环结构的5-位上。7.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G1表示选择性取代的芳基，其中用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。8.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G1表示被选择性取代的苯基取代的亚甲基，其中用于术语“苯基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该苯基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。9.权利要求1的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中G2中的X表示氧原子，R2表示氢原子，R20和R21选自直链或支链(C2-C6)-链烯基和被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基。10.权利要求1-9中任意一项的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示氧原子；B表示亚乙基链；R连接在杂环环结构的5位上，表示氢原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基；G11表示氢原子；G1表示选择性取代的芳基、或(C3-C7)-环烷基(C1-C6)-烷基；G2表示基团G20， 其中X表示氧原子，R2表示氢原子并且R20表示直链或支链(C2-C6)-链烯基或被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，其中用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。11.权利要求1-9中任意一项的式(I)化合物，其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中W表示硫原子；B表示亚乙基链；R连接在杂环环结构的5位上，表示氢原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基；G11表示氢原子；G1表示选择性取代的芳基、或(C3-C7)-环烷基(C1-C6)-烷基；G2表示基团G20，其中X表示氧原子，R2表示氢原子并且R20表示直链或支链(C2-C6)-链烯基或被一个或多个卤原子选择性取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，其中用于术语“芳基”的措辞“选择性取代的”是指，如需要，该芳基基团被一个或多个卤原子和/或直链或支链(C1-C6)-三卤代烷基、或直链或支链(C1-C6)-烷氧基取代。12.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-苯并[b]呋喃基)乙基]丙烯酰胺。13.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是-N-{2-[5-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：D莱希尤尔，N鲁兹，V瓦莱兹，S博伊，C本尼杰恩，P瑞纳德，P狄拉格兰吉，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]