本发明专利技术涉及邻位取代的邻氨基苯甲酸酰胺及其作为治疗持续性血管生成所导致的疾病的药物的应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及邻取代的邻氨基苯甲酸酰胺及其作为治疗由持续性血管生成引发的疾病的药物的应用。直接或者间接抑制VEGF受体可用于治疗此等疾病以及其他由VEGF诱发的病理性血管生成和血管渗透性病症如肿瘤血管生成。例如，已知肿瘤的生长可用可溶性受体以及抗VEGF的抗体来抑制。持续性血管生成是由因子VEGF通过其受体诱发的。为使VEGF可发挥该作用，VEGF必须结合至受体上，并诱发酪氨酸磷酸化。已知苯基-邻氨基苯甲酰胺衍生物可用作血管紧张素II拮抗剂(EP564356)以及用作抗炎剂和抗溃疡化合物(US3,409,668)。R6代表-CH3或氯，R2代表吡啶基或者以下基团 R3代表氢或氟。根据本专利技术的化合物的特征在于，其具有类似的选择性质，并因此是有价值的化合物，可防止肿瘤的生长和繁殖。根据本专利技术的通式I化合物还可包括可能的互变异构体并包含E-或Z-异构体，或者如果存在手性中心，也可包括消旋体和对映体。式I的化合物及其生理相容盐，由于相对于VEGF受体的磷酸化具有抑制活性，可用作药物。基于其作用模式，根据本专利技术的化合物适合于治疗由持续性血管生成导致的疾病。因为已确定式I的化合物是酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制剂，所以它们特别适合治疗那些经由VEGF受体引发的持续性血管生成或者血管渗透性增加所导致的疾病。本专利技术还包括根据本专利技术的化合物作为酪氨酸激酶KDR和FLT之抑制剂的用途。因此，本专利技术还提供用于治疗肿瘤的药物或其用途。根据本专利技术的化合物可单独使用或者用于制剂中，作为治疗以下疾病的药剂牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，以及神经组织损伤。根据本专利技术的化合物还可用于抑制充气导管治疗后、血管修复时或者插入使血管保持打开的机械装置如stent后的血管再闭合。在治疗神经组织损伤时，用本专利技术的化合物可防止损伤部位上的快速疤痕形成，也就是说，在轴突重新连接之前防止疤痕形成的发生。因此有利于神经成分的重建。用根据本专利技术的化合物还可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF诱发的浮肿。此等药物、其制剂和用途也包括在本专利技术的范围内。因此，本专利技术还涉及通式I的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用肿瘤，牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，以及神经组织的损伤，以及在制备用于抑制充气导管治疗后、血管修复时或者插入使血管保持打开的机械装置如stent后的血管再闭合的药物中的应用。在使用通式I的化合物作为药物时，可将其制成药物制剂，除活性成分外，该制剂在用于肠道或非胃肠道给药时还可包含合适的药用有机或者无机惰性材料，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。药物制剂可为固体剂型，例如片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂，或者为液体剂型，例如溶液剂、混悬剂或者乳剂。它们可任选包含佐剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或者乳化剂、改变渗透压的盐或者缓冲剂。在非胃肠道给药时，活性化合物在聚羟基乙氧基化蓖麻油中的注射液或者混悬液、尤其是水溶液是合适的。作为载体系统，还可使用表面活性佐剂如胆酸的盐或者动物或植物磷脂，也包括它们的混合物以及脂质体或组分。在口服给药时，含有滑石和/或烃载体或粘合剂如乳糖、玉米淀粉或者马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或者胶囊剂是合适的。给药也可用液体剂型进行，如任选添加有甜味剂的汁液。活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度等类似因素来确定。每日剂量为0.5-2000mg，优选为50-1000mg，该剂量可以单个剂量一次性给药或者分成2个或者更多个日剂量给药。上述制剂和给药剂型也在本专利技术的范围内。制备本专利技术的化合物可根据本领域技术人员已知的方法进行。例如，式I的化合物可如下制得(a)通式II的化合物 其中R4-R7与以上定义相同，T代表H或者保护基，A是卤素或者OR13，而R13代表氢原子、C1-4烷基或C1-4酰基或者与T闭合成环，首先进行N-烷基化，将COA转化为酰胺，然后任选地脱除保护基，或者首先转化为酰胺，然后进行N-烷基化，或者(b)通式III的化合物 其中R4-R7与以上定义相同，T代表H或者保护基，使其邻位金属化，然后通过亲电试剂的捕捉转化为酰胺，接着脱除保护基，并对氨基进行烷基化，或者(c)将通式IV的化合物转化为酰胺，然后脱除保护基，接着使氨基进行烷基化， 其中R4-R7与以上定义相同，T代表H或者保护基，而B代表卤素或者O-三氟甲磺酸基(triflate)、O-甲苯磺酸基或者O-甲磺酸基。反应步骤的顺序可相互交换。酰胺的形成可根据文献中已知的方法进行。对于酰胺的形成，可由相应的酯起始。根据J.Org.Chem.1995，8414的方法，使所述酯与三甲基铝和相应的胺在0℃-溶剂沸点的温度下在溶剂如甲苯中反应。该方法也可用于未经保护的邻氨基苯甲酸酯。如果分子包含两个酯基，则可将它们都转化为相同的酰胺。在使用腈替代酯时，在类似的条件下得到脒。但是，对于酰胺的形成，也可使用肽化学中所有已知的方法。例如，相应的酸优选在室温下与HATU中的胺在非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，其中经过活化酸衍生物，该衍生物可例如用羟基苯并三唑和碳化二亚胺如二异丙基碳化二亚胺得到，或者用预先形成的试剂如HATU(Chem.Comm.1994，201)或者BTU得到，反应温度为0℃-溶剂的沸点温度，优选为80℃。该方法也可用于未经保护的邻氨基苯甲酸。对于酰胺的形成，方法中也可使用混合酸酐、咪唑烷(imidazolide)或者叠氮化物。例如以酰胺的形式预先保护氨基并不是在所有情况下都是必须的，但反应可受到有益的影响。具体的起始物是靛红酸酐，通过该试剂可同时进行氨基的保护和酸官能团的活化。如果预先将胺转化为BOC保护的化合物，则可通过与金属有机化合物如正丁基锂的反应对邻位进行金属化，然后与异氰酸酯或者异硫氰酸酯反应以形成邻氨基苯甲酸酰胺或者邻氨基苯甲酸硫代酰胺。该邻位上的溴或碘取代基可通过卤素-金属交换促进邻位的金属化反应。作为溶剂合适的是醚如二乙醚或者四氢呋喃，或者烃如己烷，或者它们的混合物。添加络合剂如四甲基乙二胺(TMEDA)是有利的。温度范围是在-78℃至室温之间。BOC-酰胺的裂开通过用酸如三氟乙酸处理来进行的，其中可不使用溶剂或者在溶剂如二氯甲烷中，温度为0℃-溶剂的沸点，或者在溶剂如乙醇或者二恶烷中用盐酸水溶液、优选1N盐酸处理，其温度为室温-溶剂的沸点温度。酰胺基也可通过羰基化反应来引入。为此目的，可由相应的式IV化合物(o-碘、o-溴或者o-triflyloxyaniline)起始，在常压或者升高的压力下与一氧化碳反应，然后在过渡金属催化剂如氯化钯(II)或者乙酸钯(II)或者四(三苯基膦)钯存在下于溶剂如二甲基甲酰胺中与胺反应。配位体如三苯基膦的添加以及本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其异构体和盐：＊＊＊其中：Ｒ↑［１］代表以下基团，＊＊＊其中Ｒ↑［５］代表氯、溴或ＯＣＨ↓［３］，＊＊＊其中Ｒ↑［７］代表ＣＨ↓［３］或氯，＊＊＊其中Ｒ↑［８］代表ＣＨ↓［３］、氟、氯或ＣＦ↓［３］，Ｒ↑［４］代表氟、氯、溴、－ＣＦ↓［３］、－Ｎ＝Ｃ、ＣＨ↓［３］－、－ＯＣＦ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↑［６］代表－ＣＨ↓［３］或氯，Ｒ↑［２］代表吡啶基或者以下基团：＊＊＊或＊＊＊Ｒ↑［３］代表氢或氟。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马丁克吕格尔，安德烈亚斯胡特，奥林彼得罗夫，迪特尔塞德曼，卡尔海因茨蒂尔奥赫，马丁哈贝赖，安德烈亚斯门拉德，亚历山大恩斯特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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