邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的取代邻氨基苯甲酸酰胺，其中Ａ代表基团＝ＮＲ＃＋［７］，Ｗ代表氧、硫、两个氢原子或者基团＝ＮＲ＃＋［８］，而基团Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｘ、Ｚ、Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［７］、Ｒ＃＋［８］、Ｒ＃＋［９］的定义与说明书中相同。本发明专利技术还涉及该化合物作为治疗持续性血管生成所导致的疾病的药物的应用，以及制备本发明专利技术之邻氨基苯甲酸酰胺的中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的邻氨基苯甲酸酰胺及其作为治疗由持续性血管生成引发的疾病的药物的应用，还涉及用于制备该邻氨基苯甲酸酰胺的中间产物。直接或者间接抑制VEGF受体(VEGF＝血管内皮生长因子)可用于治疗此等疾病以及其他由VEGF诱发的病理性血管生成和血管渗透性病症如肿瘤血管生成。例如，已知肿瘤的生长可用可溶性受体以及抗VEGF的抗体来抑制。持续性血管生成是由因子VEGF通过其受体诱发的。为使VEGF可发挥该作用，VEGF必须结合至受体上，并诱发酪氨酸磷酸化。如果Ra和/或Rb与Rc和/或Rd或者Rc和/或Rd与Re和/或Rf形成一个键，则Z代表烯基或者炔基。Ra-Rf与其本身形成一个桥，则Z代表环烷基或者环烯基。如果基团Ra-Rf中最多两个形成带有最多3个碳原子的桥形成R1，则Z与R1一起是苯并稠合或者杂芳香稠合(Ar)环烷基。例如可以是以下基团 如果基团Ra-Rf中之一闭合桥形成R7，则形成通过一个基团与R1分开的氮杂环化合物。例如可以是以下基团 烷基定义为直链或者支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基或者己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或者十二烷基。环烷基定义为单环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基、环辛基、环壬基或者环癸基，但也可以是二环或者三环基团，如金刚烷基。脂族环酮定义为单环酮，如环丙酮、环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮以及它们的肟类化合物，其中对连接点没有特别的限制。环烯基定义为环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或者环癸烯基，其中可键连至双键和单键上。脂族环烷基、烯基化合物以及酮可分别在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-4烷氧基或者C1-4烷基取代。卤素定义为氟、氯、溴或碘。烯基取代基各为直链或者支链的，并包含2-6个、优选2-4个碳原子。例如，可以是以下基团乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。芳基具有6-12个碳原子，例如萘基、联苯基、以及特别优选的苯基。杂芳基可为苯并稠合的。例如，作为5元杂芳香化合物，可以是噻吩、呋喃、恶唑、噻唑、咪唑、吡唑及它们的苯并衍生物，而作为6元杂芳香化合物，可以是吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、及它们的苯并衍生物。芳基和杂芳基可在1、2或3个位置处以相同或者不同的方式被羟基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或者在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-4烷基取代。非芳香杂环化合物定义为包含一个或者多个如氮、氧或硫的杂原子的4-8元杂环化合物。对于4元环化合物，例如有氧杂环丁烷和氮杂环丁烷。对于5元环化合物，例如有四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯啉、吡咯烷、恶唑烷和咪唑烷。对于6元环化合物，例如有四氢吡喃、二氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、二氢吡啶、和六氢嘧啶。对于7元环化合物，例如有hexahydrooxepine、hexahydroazepine、hexahydrodiazepine和hexahydrothiepin。非芳香杂环化合物可分别被以下基团取代羟基、氧、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或者在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-4烷基。如果包括酸官能基，有机和无机碱的生理相容盐是合适的盐，例如易于溶解的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱、和1-氨基-2，3，4-丁烷三醇。如果包括碱官能基，有机和无机酸的生理相容盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸等。优选的化合物是以下的式I化合物及其异构体和盐，其中A代表基团＝NR7，W代表氧、硫、两个氢原子或者基团＝NR8，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表N或C-R3，E代表N或C-R4，F代表N或C-R5，G代表N或C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基，R8和R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。还证明以下的式I化合物及其异构体和盐是特别有效的，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在-个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表N或C-R3，E代表N或C-R4，F代表N或C-R5，G代表N或C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基，R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。还证明以下的式I化合物及其异构体和盐是特别有效的，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其异构体和盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ代表基团＝ＮＲ↑［７］，Ｗ代表氧、硫、两个氢原子或者基团＝ＮＲ↑［８］，Ｚ代表一个键、基团＝ＮＲ↑［１０］或者＝Ｎ－、直链或者支链Ｃ↓［１－１２］烷基或者以下基团：＊＊＊ｍ、ｎ和ｏ代表０－３，Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］、Ｒ↓［ｃ］、Ｒ↓［ｄ］、Ｒ↓［ｅ］、Ｒ↓［ｆ］分别独立地代表氢、氟、Ｃ↓［１－４］烷基或基团＝ＮＲ↑［１１］，和／或Ｒ↓［ａ］和／或Ｒ↓［ｂ］与Ｒ↓［ｃ］和／或Ｒ↓［ｄ］形成一个键或者Ｒ↓［ｃ］与Ｒ↓［ｅ］和／或Ｒ↓［ｆ］形成一个键，或者基团Ｒ↓［ａ］－Ｒ↓［ｆ］中最多两个可闭合带有最多３个碳原子的桥分别形成Ｒ↑［１］或者形成Ｒ↑［７］，Ｒ↑［１］代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳烷基氧基、Ｃ↓［１－６］烷基和／或ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］取代的直链或支链Ｃ↓［１－１２］烷基或Ｃ↓［２－１２］烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基和／或ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］取代的Ｃ↓［３－１０］环烷基或者Ｃ↓［３－１０］环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳烷基氧基、Ｃ↓［１－６］烷基和／或在一个或者多个位置处被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基取代的芳基或者杂芳基，Ｘ代表Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［３－１０］脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］酰基、氨基、Ｃ↓［１－６］羧基烷基氨基和／或羟基取代，Ｄ代表Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［３］，Ｅ代表Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［４］，Ｆ代表Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［５］，Ｇ代表Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基或者Ｃ↓［１－６］羧基烷基，Ｒ↑［７］代表氢或者Ｃ↓［１－６］烷基或者与Ｚ中的Ｒ↓［ａ］－Ｒ↓［ｆ］或者至Ｒ↑［１］形成含有最多３个环原子的桥，Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］代表氢或者Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基或者形成包含另一个杂原子的环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁克吕格尔，安德烈亚斯胡特，奥林彼得罗夫，迪特尔塞德曼，卡尔海因茨蒂尔奥赫，马丁哈贝赖，安德烈亚斯门拉德，亚历山大恩斯特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]