用于治疗代谢失调的化合物制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗例如胰岛素耐受性综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化及动脉硬化等多种代谢失调的化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物活性药剂、该药剂的中间体及它们的制备方法，所述生物活性药剂可用于治疗胰岛素耐受性综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化等多种疾病，本专利技术还涉及包含该药剂的药物组合物，以及所述药剂在制备治疗以上疾病的药物方面的用途、采用所述药剂治疗以上疾病的方法。
技术介绍
糖尿病是发病率和死亡率的一种主要病因。慢性高血糖导致了衰老并发症往往迫使透析或肾移植的肾病；周围神经病；导致失明的视网膜病变；导致截肢的腿脚溃疡；有时会发展为肝硬化的脂肪肝；以及由冠状动脉症和心肌梗塞造成的脆弱性。目前存在两种原发型的糖尿病。I型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的发病原因是胰岛中产生胰岛素的β细胞的自体免疫性受损。该病常发作于儿童期或青春期。治疗手段主要是每日多次注射胰岛素，再结合频繁测试血糖水平以指导胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素可导致低血糖和脑部及其他功能的继发性受损。II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)典型发作于成人期。NIDDM与利用葡萄糖组织如脂肪组织、肌肉以及肝对胰岛素作用的抵抗性有关。最初，胰岛β细胞通过分泌过量的胰岛素来补偿。后胰岛发生衰竭而导致补偿失调和慢性高血糖。相反地，中胰岛机能不全可能先于周围胰岛素耐受性或与之重合。目前有几类用于治疗NIDDM的药物1)胰岛素释放剂，所述释放剂能直接刺激胰岛素释放，但带有低血糖的风险；2)膳食性胰岛素释放剂，所述释放剂加强了诱导葡萄糖的胰岛素的分泌，必须在进餐前施用；3)双胍，其包括二甲双胍，可减少肝的糖异生(其在糖尿病中反常地上升)；4)胰岛素敏化剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗西格利酮和匹格列酮，所述敏化剂提高了对胰岛素的外围应激性，但该类药物具有例如增加体重、水肿和临时性的肝中毒等副作用5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期阶段，当胰岛在长期的强刺激下失效时，该注射剂经常是必需的。胰岛素耐受性也可在无明显高血糖的情况下发生，其通常与动脉粥样硬化、肥胖症、高脂血症和原发性高血压相关。这组异常构成了“代谢综合征”或“胰岛素耐受性综合征”。胰岛素耐受性也与脂肪肝有关，所述脂肪肝可发展为慢性炎症(NASH；“非酒精性脂肪肝炎)、纤维化和肝硬化。胰岛素耐受性综合征包括但不限于糖尿病，该综合征已渐渐成为40岁以上的人发病和死亡的主要原因之一。虽然已有所述药物，但糖尿病目前仍然是一个重大并日趋严重的公共卫生问题。糖尿病的后期并发症消耗了高比例的国家卫生保健资源。目前需要开发具有口服活性的新治疗药物，所需的新药应能有效地治疗胰岛素耐受性的原发性缺损和胰岛衰竭，同时应具有比现有药物更小或更温和的副作用。对于脂肪肝病目前还没有安全有效的治疗方法。因此，可安全有效地治疗该病的治疗方法无疑很有价值。
技术实现思路
本专利技术提供了具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(I’)化合物 其中，n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢原子、卤素或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接；X是-CH2-，Q是-OR1，而且R1是乙基；或者X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢原子或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基或羟基，另一个是氢或具有1至3个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。本专利技术提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(II)化合物 其中n是1或2；t是0或1；m是0且r是1，或者m是1且r是0；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(II)化合物的剩余部分共价键连接；Z是 或 R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4是氢、-NHCOOC(CH3)3、-NHCH3或-NHCH2CH3；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。本专利技术提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(III)化合物 其中n是1或2；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(III)化合物的剩余部分共价键连接。本专利技术提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(IV)化合物 其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者当R1是氢时，所述药剂可以是该化合物的可药用盐。本专利技术提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(V’)化合物或其可药用盐 其中n是1或2；R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；R14是羟基或氢；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(I)化合物的剩余部分共价键连接。本专利技术提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(XCI)化合物或该化合物的可药用盐 其中n是1或2；R1是氢或具有1至3个碳原子的烷基；A是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的1个或2个取代基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6个环碳原子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的1个或2个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者A是具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式(XCI)化合物的剩余部分共价键连接。本专利技术提供了一种具有生物活性的药剂，其中所述药剂是式(CXVI)化合物或该化合物的可药用盐 其中n是1或2；R1是氢或具有1至3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物活性药剂，其中所述的药剂是由以下式（Ⅰ’）表示的化合物：＊＊＊Ⅰ’其中，ｎ是１或２；ｍ是０或１；ｑ是０或１；ｔ是０或１；Ｒ↓［５］是具有１至３个碳原子的烷基；Ｒ↑［ ９］是氢原子、卤素或具有１至３个碳原子的烷氧基；Ａ是苯基，该苯基是非取代的或者具有选自以下基团的１个或２个取代基：卤素、具有１或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１或２个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者Ａ是具有３至６个环碳原 子的环烷基，其中所述的环烷基是非取代的，或者所述环烷基的１个或２个环碳原子彼此独立地具有甲基或乙基作为单取代基；或者Ａ是具有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的１或２个环杂原子的五元杂芳环或六元杂芳环，而且所述的杂芳环通过一个环碳原子与式（Ⅰ）化合物的 剩余部分共价键连接；Ｘ是－ＣＨ↓［２］－，Ｑ是－ＯＲ↑［１］，而且Ｒ↑［１］是乙基；或者Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＮＨＡｃ）－，其中每个Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］各自独立地为氢原子或甲基，Ｑ 是ＯＲ↑［１］且其中Ｒ↑［１］是氢或具有１至７个碳原子的烷基；或者Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，Ｑ是ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］中的一个是氢、具有１至３个碳原子的烷基或羟基，另一个是氢或具有１至３个碳原子的烷基；或者当Ｒ↑［１］是氢时，所述药剂是还包括上述化合物的可药用盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：沙林夏尔马，博斯特尔里德W冯，柯温L霍奇，迈克尔K巴纳特，史蒂芬D沃帕，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]