包含头孢拉定的酸性水相的稳定方法技术

本发明专利技术涉及一种包含头孢拉定、ＨＣｌ、水和残余的二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法，其中水相是经真空蒸馏的。本发明专利技术还涉及头孢拉定的制备方法，其中在分离生产头孢拉定的化学方法中产生的有机相和水相后得到所述酸性水相，该酸性水相包含头孢拉定、ＨＣｌ、水和残余的二氯甲烷溶液，接着对该酸性水相进行真空蒸馏。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种包含头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法。本专利技术还涉及在头孢拉定化学生成方法中获得的包含头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法。在头孢拉定的化学生成中，7-氨基去乙酸基头孢酸(7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid)(7-ADCA)中的氨基基团用二氢苯基甘氨酸侧链酰化，其中二氯甲烷用作溶剂。例如，将D(-)-α-2，5二氢苯基甘氨酸甲基钠Dane盐和新戊酰氯的二氯甲烷溶液加入7-ADCA和1，8-二氮杂双环-(5，4，0)-十一碳-7-烯(DBU)的二氯甲烷溶液中。得到的反应混和物中含有带有保护基团的头孢拉定。使用被保护的中间体(如带保护基团的头孢拉定)是头孢菌素产品(如头孢拉定)化学生成方法的特征。为去除保护基团，水和HCl加入到反应混和物中。反应混和物和所加的酸性溶液形成两相系统，其接着被分成两个分离的相，即主要包含二氯甲烷和新戊酸以及残余量的水的有机相，以及包含水、头孢拉定、HCl溶液和残余量的二氯甲烷的水相。典型地，通过所述头孢拉定化学生成方法以及随后的反应混和物的分离得到的酸性水溶液的pH值低于3.2。随后，通过变化pH值从水相中回收形成的头孢拉定；可能加入络合剂。例如，可以加入DMF或喹啉以得到固体头孢拉定复合物，该复合物随后转化为头孢拉定。问题在于，特别是在工业规模生产中，头孢拉定的HCl盐的不可控制的结晶会在含有头孢拉定、HCL、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相中自发发生。在本文中，不可控制的结晶意思是，结晶的发生是在未经刻意外界刺激的情况下(比如pH值的变化)产生的。头孢拉定HCl盐在头孢拉定化学生成方法中的不可控制的结晶会降低头孢拉定产品的产量和质量。这是因为在结晶步骤之前，需要从水性溶液中过滤掉过早结晶的头孢拉定。过滤延长了产品回收总时间，从而导致头孢拉定产品的更多降解以及使产品的质量下降(包括产品货架寿命的降低)。EP433428中披露了一种方法，其中通过加入二甲基甲酰胺(DMF)至含有头孢拉定盐和水的反应混和物中使酸性水相中的头孢拉定盐稳定。为了在加入DMF之后回收头孢拉定，加热水相并加碱以增加pH值。加碱后，头孢拉定-DMF溶剂化物开始结晶。将头孢拉定-DMF溶剂化物溶于盐酸水溶液中，用碱调节pH值，得到头孢拉定。然而，在该方法中，为了防止头孢拉定盐酸盐在酸性水相中的结晶，需要大量的DMF。大量的DMF是不利的，因为这会导致DMF在最终产物中的残留。而且，大量DMF的使用也会使DBU的回收效率下降。本专利技术的目的在于提供一种使包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相稳定的改进方法。本专利技术的另一个目的在于提供一种头孢拉定的制备方法，其中使头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会最小化。本专利技术还有一个目的在于提供一种头孢拉定的制备方法，其中使头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会最小化，并且避免使用DMF。本专利技术再一个目的是提供一种头孢拉定的制备方法，其中使头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会最小化，避免使用DMF，并能更有效地回收DBU。令人惊奇的是，将含有头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相进行真空蒸馏，即可得到稳定的水相，其中头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会是最小的。本专利技术的另一个优点是头孢拉定的产品因最终产品中含有更少的二氯甲烷而使产品质量得到改善。术语“残余二氯甲烷”意思是指超过1.0％w/w的二氯甲烷存在于酸性水相中。典型地，分离头孢拉定化学生成方法中获得的有机相和水相后，酸性水相中的残余二氯甲烷含量在3-7％w/w。因此本专利技术涉及包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法，其特征在于，将该水相进行真空蒸馏。本专利技术适合应用于头孢拉定的化学生成方法中，其中在分离有机相和水相后，产生了包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相。本专利技术还涉及头孢拉定的制备方法，其中在对头孢拉定的化学生成方法中获得的有机相和水相进行分离后，得到了包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相，接着对该酸性水相进行真空蒸馏。因此，得到这样的方法，其中包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相可不需要使用DMF而得到稳定，并且头孢拉定盐酸盐的不可控制的结晶机会被减到最小。这样的优点是头孢拉定可以以高纯度获得，并且所需的分离和随后的纯化步骤(例如重结晶步骤)减少了。头孢拉定的化学生成包括以下步骤(i)在二氯甲烷存在下，用二氢苯基甘氨酸侧链酰化7-氨基去乙酸基头孢酸(7-ADCA)的氨基基团，得到反应混和物；(ii)加入HCl和水至反应混和物中，形成两相系统，所述两相系统包含有机相和酸性水相，所述酸性水相含有水、头孢拉定、HCl和二氯甲烷。酸性水相和有机相可用任何适当的方式分离，例如相分离方法。优选的是，所述酰化是在新戊酰氯和/或1，8-二氮杂双环-(5，4，0)-十一碳-7-烯的存在下进行。优选的是，所述方法包括用D(-)-α-2，5二氢苯基甘氨酸甲基钠Dane盐酰化7-氨基去乙酸基头孢酸。在一个优选的具体实施方式中，所述方法包括将D(-)-α-2，5二氢苯基甘氨酸甲基钠Dane盐和新戊酰氯的二氯甲烷溶液加至7-ADCA和1，8-二氮杂双环-(5，4，0)-十一碳-7-烯(DBU)的二氯甲烷溶液中。优选的是，酸性水相的pH值低于3.2。真空蒸馏优选是连续蒸馏。真空蒸馏的温度和压强可以在较大的范围内变化。根据本专利技术，优选的是，真空蒸馏是在0-40℃，优选在10-40℃，更优选是在30-40℃，最优选是在34-38℃下进行。优选地，真空蒸馏开始于34-38℃。优选的是，真空蒸馏是在低于450mmHg下进行。真空蒸馏开始时，压力优选是450-350mmHg。进行真空蒸馏的酸性水相包含二氯甲烷，例如超过1.0％w/w的二氯甲烷，如3-7％w/w的二氯甲烷。真空蒸馏可以以任何适当的方式进行，如从酸性水相中分离二氯甲烷。结果在酸性水相中的二氯甲烷浓度下降了。令人惊奇的是，从含有头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水相中分离二氯甲烷可以增加酸性水溶液的稳定性。因此，也提供了一种方法，包括从酸性水相中分离二氯甲烷的步骤，其中所述酸性水相含有头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷。在所述分离前，酸性水相中的二氯甲烷浓度可能例如超过1.0％w/w，如3-7％w/w的二氯甲烷。优选的是，分离后在酸性水相中二氯甲烷的浓度低于1.0％w/w，优选低于0.8％w/w。真空蒸馏优选持续进行，直至真空蒸馏后在水相中残留地二氯甲烷量低于1.0％w/w，优选低于0.8％w/w。将二氯甲烷的浓度降至低于上述值后，可以进一步改善稳定性。因此，本专利技术也提供了一种含有头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水溶液，其中二氯甲烷在所述酸性水溶液中的浓度低于1.0％w/w，优选低于0.8％w/w。二氯甲烷在水相中的含量可以通过气相色谱(GC)分析。或者，真空蒸馏的结束可以通过压力来确定。真空蒸馏优选持续至真空蒸馏压力小于或等于150mmHg。可以通过将经稳定的酸性水溶液的pH值改变至适合结晶的pH值而分离头孢拉定。结晶发生的温度优选在40-70℃，更优选是48-62℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含头孢拉定、ＨＣｌ、水和二氯甲烷的酸性水相的稳定方法，所述方法包括将所述酸性水相进行真空蒸馏。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PD罗伊，CE伦哈特，TPMA科图姆司，J斯托温德尔，
申请(专利权)人：DSMIP资产有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]