本发明专利技术公开了葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668处有特征峰。上述共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT引起的疾病和/或症状、治疗和/或预防代谢失调症、治疗和/或预防胰腺β-细胞的退化，或用于改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性疾病的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
本专利技术涉及葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。
技术介绍
钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium–glucoseco-transporters，SGLTs）在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠（SGLT1）和肾（SGLT1和SGLT2）中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98％，而SGLT1只占其余的2％。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物（Handlon，A.L.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540）。到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，例如，Handlon，A.L.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540；WilliamN.W.，JournalofMedicinalChemistry，2009，Vol.52，No.7，1785-1794;Chao，E.C.等，NatureReviewsDrugDiscovery，2010，Vol.9，No.7，551-559。芳基糖苷作为SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、US2003/0114390、WO04/063209、WO2005/012326、US2005/0209166、US2006/0122126、WO2006/011502、US2007/0293690、WO2008/034859、WO2008/122014、与WO2009/026537。SGLT2抑制剂(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（下文中指“化合物A”）描述在国际专利申请书WO2012/109996中并具有如式A的化学结构：用该文中描述的制备方法所得到的化合物A为无定型；吸湿性较强，95%RH时，吸湿增重14.72%。吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。因此，研制理化性质优良，利于制剂制备的化合物A的共晶晶体，是急需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，为了克服化合物A对湿度敏感、吸湿性强，应用于制剂工艺中使操作难度大，生产成本较高，且制剂产品稳定性差等缺陷，而提供了一种葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。本专利技术的葡萄糖衍生物（化合物A）与苯丙氨酸复合物的共晶晶体理化性质更佳，吸湿性低，稳定性高，适合应用于制剂工艺。化合物A的结构式如下所示：本专利技术的专利技术人在制备化合物A的共晶晶体的研究中发现，采用大多数药学上常用的有机酸和无机酸，只能得到胶状物、油状物或无定形物等，难以得到具有良好物理化学性质的化合物。通过多次实验，本专利技术的专利技术人发现，采用L-苯丙氨酸，且特别控制制备条件，即可获得理化性质优良的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇·双(L-苯丙氨酸)的复合物的共晶晶体（下文中指“化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体”）。所述的复合物的共晶晶体的晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)的方法而加以鉴定。本专利技术提供了一种如式1所示的化合物A·L-苯丙氨酸的复合物，所述的复合物由化合物A与L-苯丙氨酸组成，所述的化合物A与L-苯丙氨酸的摩尔比为1：2，其中化合物A的结构式如下所示：所述的复合物是指由一系列分子（例如，复杂有机物、无机化合物）以及单质相互结合组成的具有一定（生理、化学）功能或明显（物化）特性的集合体。本专利技术还提供了所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。本专利技术还提供了上述化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.188，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，26.01，28.083，28.907，29.752，30.147，31.78，33.668和36.472处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。本专利技术还提供了所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其包括以下步骤：将化合物A的溶液与L-苯丙氨酸的溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体即可，所述的制备方法中，所述的化合物A的溶液可通过下述步骤得到：将化合物A与溶剂混合，形成化合物A的溶液。所述的将化合物A与溶剂混合，优选在加热条件下进行。所述的加热条件的温度一般高于环境温度，通常以使化合物A完全溶解于溶剂为准，优选30℃~120℃，更优选60℃~90℃。所述的化合物A的溶液中，溶剂可为极性、低毒、挥发性适中的溶剂，其能够较好地与水相混溶且是溶解化合物A的良溶剂，优选为丙酮、乙酸乙酯、乙醇和水中的一种或多种。所述的化合物A的溶液中，溶剂的量以能溶解化合物A为准，一般所述的化合物A与溶剂的质量体积比优选25mg/mL～400mg/mL。所述的制备方法中，优选所述的化合物A的溶液通过微孔滤膜过滤，再与L-苯丙氨酸的溶液混合。所述的微孔滤膜的孔径优选0.45μm。所述的微孔滤膜优选尼龙膜，更优选孔径为0.45μm的尼龙膜。所述的制备方法中，所述的L-苯丙氨酸与所述的化合物A的摩尔比优选1：1~10：1，进一步优选1：1~5：1，再进一步优选1：1~2：1。所述的制备方法中，所述的L-苯丙氨酸的溶液可通过下述步骤得到：将L-苯丙氨酸与溶剂混合，形成L-苯丙氨酸的溶液。所述的L-苯丙氨酸的溶液中，溶剂优选极性溶剂。所述的极性溶剂优选水、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。当所述的溶剂为水时，所述的L-苯丙氨酸与水的质量体积比优选10mg/mL～400mg/mL，进一步优选25mg/mL～400mg/mL。本专利技术中，所述的化合物A的溶液L-苯丙氨酸的溶液混合的温度优选30℃~120℃，进一步优选60℃~90℃。本专利技术中，所述的混合可以采用本领域中的常规操作方法，如涡旋混合、磁力搅拌混合或震荡混合。所述的混合的时间优选1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式1所示的化合物A·L‑苯丙氨酸复合物，所述的化合物A·L‑苯丙氨酸复合物由化合物A与L‑苯丙氨酸组成，所述的化合物A与L‑苯丙氨酸的摩尔比为1：2，其中化合物A的结构式如下所示：
【技术特征摘要】
1.一种如式1所示的化合物A·L-苯丙氨酸复合物，所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物由化合物A与L-苯丙氨酸组成，所述的化合物A与L-苯丙氨酸的摩尔比为1：2，其中化合物A的结构式如下所示：2.如权利要求1所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，28.083，29.752和33.668处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。3.如权利要求1所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在11.233，11.72，12.443，14.514，16.805，17.389，18.062，18.781，19.942，20.188，20.75，21.841，22.455，23.627，24.04，24.937，26.01，28.083，28.907，29.752，30.147，31.78，33.668和36.472处有特征峰，2θ误差范围为±0.1，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。4.一种如权利要求2或3所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物A的溶液与L-苯丙氨酸的溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体即可，所述的化合物A的溶液中，溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇和水中的一种或多种；与L-苯丙氨酸形成溶液的溶剂为水。5.如权利要求4所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的L-苯丙氨酸与所述的化合物A的摩尔比为1：1～10：1。6.如权利要求5所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的L-苯丙氨酸与所述的化合物A的摩尔比为1：1～5：1。7.如权利要求6所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的L-苯丙氨酸与所述的化合物A的摩尔比为1：1～2：1。8.如权利要求4所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A与所述的溶剂的质量体积比25mg/mL～400mg/mL。9.如权利要求4所述的化合物A·L-苯丙氨酸复合物的共晶晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A与溶剂形成的溶液的温度30℃～120℃。10.如权利要求9所述的化合物A·L-苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，施斌，任宏伟，
申请(专利权)人：上海璎黎科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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