贝那普利盐酸盐的制备方法技术

贝那普利盐酸盐（２）的制备方法，采用Ｍｉｃｈａｅｌ加成物（１４）作为原料，其由式（１１）和式（１３）化合物反应获得，如说明书中定义。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗高血压剂，特别是ACE-抑制剂。现有技术贝那普利(1)，即3--氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-H-1-苯并氮杂-1-乙酸，是一种抗高血压化合物，属于ACE-抑制剂类(一类抑制血管紧张素转化酶的化合物)。贝那普利通常以盐酸盐(2)的形式用于治疗。 贝那普利的制备方法公开于US 4,410,520和J.Med.Chem.1985，28，1511-1516，如反应路线1所示，其包括用(3S)-3-氨基-1-羧基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-2-酮(4)还原胺化2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(3)，用氰基硼氢化钠催化。获得两种贝那普利异构体，非对映体体比例为7∶3。用氯化氢气体处理并重结晶后，分离出盐酸盐，非对映体体比例为95∶5，收率25％。该方法的主要缺陷是，需要采用氰基硼氢化钠，这是一种有毒的试剂，此外，得到的盐酸盐非对映体比例太低，难于市场化。反应路线1 US 4,410,520公开了贝那普利的另一种制备方法，如反应路线2所示，然而，该方法采用的前体难于获得，并且得到的非对映体混合物也难于分离。反应路线2 另一种方法公开于EP 206993。该方法包括用(3S)-3-氨基-1-叔丁氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-2-酮(11)对手性底物(2R)-2-(4-硝基苯磺酰基)-4-苯基丁酸乙酯(10)进行亲核取代，采用N-甲基吗啉作为溶剂/试剂，手性底物(10)由2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(3)通过在手性碱(如辛可尼丁)的存在下进行立体选择性氢化而制得(反应路线3)，该步骤使得整个方法相当复杂。化合物(10)与(11)之间的反应在80℃下进行，反应时间超过6小时。用氯化氢气体处理并用乙酸乙酯沉淀直接获得贝那普利盐酸盐，非对映体比例S，S∶R，S＝99.7∶0.3。反应路线3 专利技术详述本专利技术涉及，如反应路线4所示，该方法采用(3S)-3-氨基-1-叔丁氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-2-酮(11)作为前体。该方法包括下述步骤a)使(3S)-3-氨基-1-叔丁氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-2-酮(11)与3-苯甲酰基丙烯酸酯(13)反应，得到相应的Michael加合物(14)；b)转化加合物(14)，得到3--氨基]-1-叔丁氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-2-酮(15)；c)结晶化合物(15)的S，S异构体；d)酯化化合物(15)，得到3-氨基]-1-叔丁氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-2-酮(12)；e)用氯化氢气体处理化合物(12)，得到贝那普利盐酸盐。反应路线4 式(13)和(14)化合物中，R为直链或支链的C1-C6烷基或苄基。步骤a)中，化合物(11)与化合物(13)反应的摩尔比为0.5-2，优选0.9-1.1，反应在有机溶剂中进行，例如选自芳族溶剂，优选甲苯；氯代溶剂，优选二氯甲烷；酯，优选乙酸乙酯；醚，优选乙醚和四氢呋喃；极性非质子溶剂，优选二甲基甲酰胺；脂族溶剂，优选环己烷；醇，优选甲醇；酮，优选丙酮。根据本专利技术优选的实施方案，反应在甲苯或乙酸乙酯中进行，首选甲苯。反应温度为-10℃至80℃，优选0℃至25℃。可高收率获得化合物(14)，其由两种S，S和S，R非对映异构体组成，它们的比例主要取决于所采用的溶剂，如表1对化合物(14a)所示，其中R为乙基(以高于95％的收率获得)。采用非极性溶剂如甲苯获得最佳结果。表1溶剂-(14a)非对映异构体比例间的关系 Michael加合物(14)为一种新化合物，并且构成本专利技术的一部分。步骤b)的转化反应按照下述进行b1)在与步骤a)所用相同的溶剂中将化合物(14)氢化，氢化反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自例如Pd、Pt、Rh、Ru、Cu，其摩尔用量范围为0.01-1，优选0.01-0.1，它们负载于载体上，所述载体选自例如炭、氧化铝、硫酸钡、碳酸钙，反应温度为-10℃至80℃，优选0℃至30℃，反应中的氢气压力为1atm至40atm，优选2atm至10atm，反应得到式(16)的化合物，其中，R具有如上所述的含义(反应路线5)。按照本专利技术优选的实施方案，反应无需分离化合物(14)即可进行，采用乙酸乙酯或甲苯作为溶剂，优选采用甲苯，并采用Pd/炭作为催化剂。反应路线5 形成的中间体(16)由四种非对映异构体(SSS，SRS，SSR，SRR)的混合物组成；该化合物也是新的，并构成本专利技术的一部分。优选不分离化合物(16)，而是用无机酸或有机酸处理来自上述反应的混合物并如前所述进行催化还原来完成向(15)的转化。无机酸优选为硫酸，而有机酸优选选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和甲苯磺酸，更优选乙酸。b2)如在b1中所述将化合物(14)氢化为化合物(16)。滤除催化剂，然后向包含(16)的溶液中加入乙酸，其相对于(16)的摩尔比范围为0.1-100，并在0-120℃，优选15-60℃下进行反应。形成的内酯(17)为新化合物，也构成本专利技术的一部分。反应路线6 与母体化合物(16)类似，化合物(17)由非对映异构体混合物(SSS，SSR，SRR，SRS)组成。由(17)向(15)的转化反应可通过与由(14)向(16)转化的相同条件下的催化氢化完成，或者通过“氢转移”反应完成。特别优选的氢供体为环醚、环己烯、环己二烯、甲基环己烯、苧烯、二聚戊烯、薄荷烯(mentene)、肼、次膦酸和衍生物、二氢吲哚、抗坏血酸、甲酸和其钠或铵盐、仲醇如异丙醇，它们的摩尔比为1.5-50，优选1.5-10。优选使用摩尔比为1.5-3的环己烯或摩尔比1-4的甲酸铵，特别是后者。b3)将化合物(14)用硼氢化钠处理，其摩尔比为0.25-5，优选0.5-1.5，温度为0-80℃，优选10-30℃。如果需要的话，可通过加入甲醇作为助溶剂来溶解硼氢化钠，或者，可将反应物溶解于0.1M NaOH溶液中，随后加入相转移催化剂如四丁基氯化铵。该反应直接获得内酯(17)，如b2所述将其转化成(15)(反应路线7)。反应路线7 形成的化合物(15)由S，S和S，R非对映异构体混合物组成，用有机溶剂进行处理将其结晶(步骤c)，从而富集S，S异构体(S，S∶S，R比高于95∶5)，所述有机溶剂选自芳族溶剂，优选甲苯；氯代溶剂，优选二氯甲烷；酯，优选乙酸乙酯；醚，优选乙醚和四氢呋喃；极性非质子溶剂，优选二甲基甲酰胺；脂族溶剂，优选环己烷；醇，优选甲醇；酮，优选丙酮；或其混合物，它们单独使用或者与乙酸一起使用，更优选二氯甲烷、甲醇或异丙醇，或是丙酮与冰醋酸的混合物。步骤d)中使用化合物(15)与羰基二咪唑反应，羰基二咪唑的摩尔量为0.5-2，优选0.9-1.2，反应在与步骤a)所示相同的溶剂之一中进行(除醇以外)，反应温度为-10℃至80℃，优选0℃至25℃。按照本专利技术的一个优选实施方案，溶剂为甲苯。化合物(15)与羰基二咪唑的反应得到两种活泼的物质(反应路线8)。经混合物的HPLC和NMR分析证实，一小部分由咪唑酰胺(18)组成，其通常是由羰基二咪唑与羧酸反应获得的，而主要部分由活泼的杂环化合物(19)组成。反应路线8 在将化合物(15)转化成两种活本文档来自技高网...

【技术保护点】
贝那普利盐酸盐（２）的制备方法，＊＊＊２包括下述步骤：ａ）使（３Ｓ）－３－氨基－１－叔丁氧羰基甲基－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－苯并氮杂＊－２－酮（１１）　＊＊＊１１与３－苯甲酰基丙烯酸酯（１ ３）反应，＊＊＊１３其中，Ｒ为直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苄基，得到式（１４）的Ｍｉｃｈａｅｌ加合物＊＊＊１４其中，Ｒ具有如上所定义的含义；ｂ）将化合物（１４）转化成３－［ ［１－（乙氧羰基）－３－羟基－３－苯基－丙基］氨基］－１－叔丁氧羰基甲基－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－苯并氮杂＊－２－酮（１５）；＊＊＊１５ｃ）结晶化合物（１５）的Ｓ，Ｓ异构体；ｄ）酯化化合物（１５），得到３－［ ［１－（乙氧羰基）－３－苯基－丙基］氨基］－１－叔丁氧羰基甲基－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－苯并氮杂＊－２－酮（１２）；和＊＊＊１２ｅ）用氯化氢气体处理化合物（１２），得到贝那普利盐酸盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G卡斯塔尔迪，G拉泽蒂，S曼泰加扎，
申请(专利权)人：迪法玛有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]