7-取代-3-喹啉和3-喹诺-4-酮甲腈的制备方法技术

本发明专利技术提供一种制备７－取代－３－喹啉甲腈以及用于制备７－取代－３－喹啉甲腈及其药物学上可接受的盐的中间体的方法。该方法用三个步骤使７－氟－４－氧代－１，４－二氢－３－喹啉甲腈转化为７－取代－３－喹啉甲腈，７－取代－３－喹啉甲腈抑制某些蛋白激酶的作用，因此可用于治疗癌症。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及制备7-取代-3-喹啉甲腈和用于制备7-取代-3-喹啉甲腈及其药物学上可接受盐的中间体的方法。蛋白激酶从ATP催化磷酸基转移到氨基酸残基(例如蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸)。对这些蛋白激酶的调节实质上是对不同细胞事件(包括增殖和转移)的控制。具体的蛋白激酶与不同病症有关，包括癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、血管发生和骨质疏松症以及中风(Paul，R.et al，Nature Medicine，7(2)，222(2001)。有效制备作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于癌症治疗的化合物是极其重要的。WO9843960(US 6,002,008)公开了作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于癌症治疗的化合物3-喹啉甲腈衍生物。通过对目标化合物初始制备的有效方法已制备出上述化合物。然而，需要一种新型有效的用于制备3-喹啉甲腈衍生物的重要中间体替代源。另外还需要一种制备7-取代-3-喹啉甲腈的替代方法。其它系列新型3-喹啉甲腈(也是酪氨酸蛋白激酶高效抑制剂并且用于癌症治疗)公开于已经公开的申请WO 00/18740。该申请介绍了制备3-喹啉甲腈的合适方法，然而，本领域还需要更合适方法用于制备重要中间体和最终产物，它们用于制备治疗癌症的3-喹啉甲腈。因此，制备7-取代-3-喹啉甲腈及促进其合成的中间体的方法具有重大意义。本专利技术目的之一是提供一种制备7-取代-3-喹啉甲腈和中间体的替代方法，其中中间体用于制备7-取代-3-喹啉甲腈，前者为癌症治疗的高效蛋白激酶抑制剂。本专利技术提供一种制备7-取代-3-喹啉甲腈的新方法，其通过置换7-氟-4-(取代氨基)喹啉甲腈的7-氟基团从而制备目标产物。本专利技术还提供一种制备7-取代-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈的新方法，其通过置换7-氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈的7-氟基团从而制备目标产物。专利技术摘要本专利技术提供一种制备式(I)的7-取代-3-喹啉甲腈和其药物学上可接受盐的方法， 其中X选自-O-、-S-、-NH-和-NR2′-；W′为H或-OR3；q为0-5的整数；m为0-2的整数；n为2-5的整数；R1为1-6个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基或6-12个碳原子的芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选稠合其它芳基或杂芳基环，其中杂芳基为5或6元芳族环基团，其包含至少1个、至多4个选自O、S和N的杂原子；所述任选稠合的芳基或杂芳基环可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4以及-YR7基团，其中Y独立选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-Q(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)qQ-、-C≡C-、顺式-和反式-CH＝CH-以及3-10个碳原子的环烷基；Q为-O-、-S(O)m-、-NH-或-NR9-；J为选自氟、氯、溴和碘的卤素；R2、R2′和R3各自独立选1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子链炔基，其中每个独立的烷基、链烯基或链炔基任选被-NO2、氰基或-QR4取代，或者R2、R2′和R3各自独立选自-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂芳基和-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂环基，其中杂环基可任选在碳或氮上被选自-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4的取代基取代，或者该杂环基可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者该杂环基可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代，而且其中芳基或杂芳基可任选被选自以下的取代基取代-NO2、氰基、-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4和-(C(R8)2)q-QR4，而且进一步的前提条件是R2和R2′可任选与它们所连接的氮一起构成杂环，其任选另外还包含一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述形成的杂环可任选在碳或氮上被基团-R4取代，或者所述杂环可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者所述杂环可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代；R4为一价基团，独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子链炔基；R5为二价基团，独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基；R6为2-6个碳原子的二价烷基；R7为3-10个碳原子的环烷基环，其任选被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或者为芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选与其它芳基或杂芳基环稠合，其中任选稠合的所述芳基或杂芳基环可任选被1-4个选自以下的取代基取代芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-NHR6OR4、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的７－取代－３－喹啉或喹诺酮甲腈的方法：＊＊＊（ⅠＡ）其中：＊为下式结构环：＊＊＊并且Ｘ选自－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－和－ＮＲ↑［２′］－；Ｗ′为Ｈ或－ＯＲ↑［３］； ｑ为０－５的整数；ｍ为０－２的整数；ｎ为２－５的整数；Ｒ↑［１］为１－６个碳原子的烷基、３－１０个碳原子的环烷基、或芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选与其它芳基或杂芳基环稠合，所述任选稠合的芳基或杂芳基环可任选被 １－４个取代基取代，所述取代基独立选自－Ｊ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、－Ｎ↓［３］、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－Ｒ↑［４］、－ＯＲ↑［４］、－ＮＨＲ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［４］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＯＨ、－Ｒ↑［５］ＯＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＮＨ↓［２］、－Ｒ↑［５］ＮＨＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＳＨ、－Ｒ↑［５］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［４］、－ＮＨＲ↑［６］ＯＨ、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［６］ＯＨ、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［６］ＯＲ↑［４］、－ＮＨＲ↑［６］ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↑［６］ＮＨＲ↑［４］、－ＮＨＲ↑［６］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［６］ＮＨ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［６］ＮＨＲ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［６］ＮＨＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－ＯＲ↑［６］ＯＨ、－ＯＲ↑［６］ＯＲ↑［４］、－ＯＲ↑［６］ＮＨ↓［２］、－ＯＲ↑［６］ＮＨＲ↑［４］、－ＯＲ↑［６］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４］、－ＯＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－ＮＨＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｒ↑［５］Ｏ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DH博舍利，YD王，SL约翰逊，DM伯格，
申请(专利权)人：惠氏控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]