式（Ⅰ）化合物及药物，其中：Ｘ代表氧或硫原子，Ｒ↓［１］代表被一个或多个卤原子取代的烷基，Ｒ↓［２］代表氢原子、卤原子或羟基，Ｒ↓［３］代表基团Ｒ↓［４］或－Ｙ－Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［４］、Ｙ和Ｒ↓［５］如说明书中定义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的苯并噻二嗪化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。现在已经认识到兴奋性氨基酸，非常特别是谷氨酸在神经可塑性(neuronal plasticity)的生理学过程以及在学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与阿尔茨海默氏症地发展有着紧密关系(Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1992，16，13-24；Progress in Neurobiology，1992，39，517-545)。此外，近年来的大量工作已经证明存在兴奋性氨基酸受体的亚型以及它们的功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经元兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，已经表明，学习与海马区AMPA与其受体结合的增加有关，而海马区是大脑中对于记忆和认知过程所必需的区域之一。类似地，在最近已被描述益智剂如茴拉西坦以正向方式调节神经元细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。在文献中已报道了具有苯甲酰胺结构的化合物具有这种相同的作用机理，并可改善记忆行为(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA74是这些新的药理学试剂中最具活性的化合物。最后，欧洲专利说明书EP 692484描述了一种对AMPA流有促进作用的苯并噻二嗪化合物，专利申请WO 99/42456尤其描述了某些作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。本专利技术所涉及的苯并噻二嗪化合物除了是新的以外，而且还令人惊奇地表现出对AMPA流具有特别有价值的药理学活性。它们可作为AMPA调节剂来治疗或预防与下述因素相关的记忆和认知紊乱年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、皮克氏病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、缺血后遗症和癫痫后遗症。更具体而言，本专利技术涉及式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用的酸或碱的加成盐， 其中X代表氧或硫原子，R1代表被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，R2代表氢原子、卤原子或羟基，R3代表基团R4或-Y-R5，其中R4代表任选被芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；任选被芳基取代的直链或支链(C2-C6)链烯基；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；(C3-C7)环烷基；金刚烷基；芳基；或杂芳基，Y代表氧或硫原子或NR基团，其中R代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，以及R5与R4的含义相同。可以理解◆芳基指单环芳族基团或其中至少有一个环是芳环的二环基团，任选被一个或多个相同或不同基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或多个相同或不同基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)酰基)、(C1-C6)烷基磺酰氨基和苯基(任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基)，◆杂芳基指单环芳族基团或其中至少有一个环为芳环的二环基团，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选被一个或多个相同或不同基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)酰基)和(C1-C6)烷基磺酰氨基。更优选X代表氧原子。优选R1基团为卤代乙基，如氟乙基、氯乙基或溴乙基。R2最好代表氢原子。优选R3为芳基或杂芳基。更具体而言，本专利技术涉及的式(I)化合物为·4-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基-3-噻吩甲酸盐，和·4-(2-氟乙基)-1，1-二氧化-3,4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基苯甲酸盐。本专利技术还涉及式(I)化合物的合成方法，其特征在于使用式(II)化合物为原料， 其中R2如式(I)中定义，在碱性介质中与带有羟基的直链或支链(C1-C6)卤代烷基缩合；然后转化为相应的卤化化合物，从而得到式(III)化合物，其中R1和R2如式(I)中定义 式(III)化合物经还原反应，如在NaBH4参与条件下，得到式(IV)化合物，其中R1和R2如前文定义 式(IV)化合物经二甲基化反应，如在BBr3或BF3参与条件下，得到式(V)化合物，其中R1和R2如前文定义 式(V)化合物还可以通过以式(III)化合物为原料得到，式(III)化合物经二甲基化反应，如在BBr3或BF3参与条件下，得到式(VI)化合物，其中R1和R2如前文定义 式(VI)化合物经还原反应，如在NaBH4参与条件下，得到如前文定义的式(V)化合物，式(V)化合物与式(VII)化合物进行缩合反应，其中R3如式(I)中定义 得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例，其中R1、R2和R3如前文定义 式(I/a)化合物经过与硫化剂如Lawesson试剂反应，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一个具体实例，其中R1、R2和R3如前文定义 式(I/a)和(I/b)化合物构成式(I)化合物的总体，根据需要采用常规的纯化技术进行纯化，并酌情采用常规分离技术分离为它们的异构体，并且根据需要转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。本专利技术还涉及式(V)化合物 如前文所定义，它可用作合成式(I)化合物的合成中间体和用作AMPA受体调节剂，更尤其是涉及式(VIII)化合物，它是式(V)化合物的一个具体实例 其中X代表氟、氯、溴或碘原子，它可用作合成式(I)化合物的合成中间体和用作AMPA受体调节剂。本专利技术还涉及包含作为活性成分的式(I)化合物以及一种或多种适宜的惰性无毒赋形剂的药物组合物。在本专利技术的药物组合物中，可被提及的尤其是适于口服、胃肠道外(静脉内或皮下)或经鼻给药的那些，如片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射剂和可饮用悬浮液等。使用剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变，为每天1-500mg，单次或多次给药。下述制备例和实施例用于解释本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。所用原料均为公知产品或可按公知的操作步骤制得。在实施例中所描述的化合物结构通过常规的分光光度技术(红外、NMR、质谱等)测定。制备例14-(2-溴乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-酚1，1-二氧化物步骤A2-(7-甲氧基-1，1-二氧化-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-4-基)乙醇向7-甲氧基-4H-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用的酸或碱的加成盐，＊＊＊（Ⅰ），其中：Ｘ代表氧或硫原子，Ｒ↓［１］代表被一个或多个卤原子取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， Ｒ↓［２］代表氢原子、卤原子或羟基，Ｒ↓［３］代表基团Ｒ↓［４］或－Ｙ－Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［４］代表任选被芳基取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；任选被芳基取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基； 直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）多卤代烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基；金刚烷基；芳基；或杂芳基，Ｙ代表氧或硫原子或ＮＲ基团，其中Ｒ代表氢原子或者直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，以及Ｒ↓［５］与Ｒ↓［４］ 的含义相同。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P德索，A科尔迪，P莱斯塔格，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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