本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物的新的形态。本发明专利技术涉及化合物（Ⅰ）的形态，具体地说涉及晶形和非晶形，更具体地说涉及四种晶形和一种非晶形。本发明专利技术进一步涉及制备所述形态的方法、含有晶形和／或非晶形的所述化合物的药用组合物以及所述形态的治疗用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,5－d]嘧啶化合物的新晶形和非晶形的制作方法
本专利技术涉及一种化合物的形态，详细地说涉及晶形和非晶形，更详细地说涉及四种晶形和一种非晶形。本专利技术进一步涉及制备所述形态的方法、含有晶形和/或非晶形的所述化合物的药用组合物以及所述形态的治疗用途。
技术介绍
在配制药物组合物中，药物为一种可方便操作和加工的形态是十分重要的。不仅从获得一种商业上可行的生产方法的角度，而且从后来生产含有所述活性化合物的药用组合物的角度出发，这点都是重要的。所述活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限也是非常重要的因素。药物和包含它的组合物应该能够有效地储存超过可评估的时间周期，所述活性成分的物理-化学特征(如它的化学组成、密度、收湿性和溶解性)没有出现显著的变化。此外，能够以尽可能纯的形式提供药物也是重要的。无定型物质在这点上可能存在重大问题。例如，典型地，此类物质比结晶物质更难操作和配制，产生不可靠的溶解性，并且经常发现此类物质是不稳定的并且化学上是不纯的。技术人员将理解，如果可容易地以稳定晶形获得一种药物，则可解决以上问题。因此，在生产商业上可行并且药学上可接受的药用组合物时，无论哪种可能，以一种充分结晶和稳定的形态提供药物都是理想的。可是，应该注意，所述目标并不总是能够实现。事实上，通常无法单从分子结构预知化合物将发生何种结晶行为，这一般是凭经验确定的。血小板粘连和聚集是动脉血栓形成的起因。虽然血小板粘连到内皮下表面的过程在修补受损脉管壁方面可能具有重要的作用，但是由此开始的血小板聚集可促成急剧的生命血管床的栓塞闭合，导致高发病率的事件如心肌梗塞和不稳定的绞痛。用于预防或减轻这些症状的措施如血栓溶解和血管成形术的成功也受到血小板介导的闭塞或再闭塞的威胁。已经发现腺苷5′-二磷酸(ADP)是血栓形成的关键介质。ADP-诱导的血小板聚集以位于血小板膜上的P2T受体亚型作为媒介。P2T受体(也称为P2YADP或P2TAC)主要与调节血小板聚集/活化有关，是一种至今仍未克隆的G-蛋白质连接受体。例如该受体的药理学特征已描述于Humphries等，Br.J.Pharmacology(1994)，113，1057-1063和Fagura等，Br.J.Pharmacology(1998)124，157-164的参考资料中。最近已经显示该受体的拮抗剂可提供超过其它抗血栓形成剂的显著改善(见J.Med.Chem.(1999)42，213)。国际专利申请WO 9905143公开了一系列具有作为P2T受体(P2YADP或P2TAC)拮抗剂活性的，5-d]嘧啶化合物。国际专利申请WO 9905143的一般范围包含了式(I)化合物(如下所述)，但是未在其中具体公开。所述化合物作为P2T(P2YADP或P2TAC)拮抗剂呈现出高的效能。并且还具有令人惊讶的高代谢稳定性和生物可利用率。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及一种处于充分结晶形态的式(I)化合物 式(I)化合物通常命名为{1S-}-3-(7-{氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1，2-二醇。所述式(I)化合物可存在四种不同的充分结晶形态，下文称为多晶形I、多晶形II、多晶形III和多晶形IV。一种多晶形为化合物的一种特殊晶形。多晶形彼此之间以及与非晶形态之间的不同物理性质明显影响化合物的化学和药用加工，特别是当以工业规模制备或使用所述化合物时尤为如此。在本专利技术的一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形I、多晶形II、多晶形III和/或多晶形IV的形态。在本专利技术的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形I。在本专利技术的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形II。在本专利技术的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形III。在本专利技术的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形IV。在本专利技术的另外一个方面，所述式(I)化合物为实质上的非晶形。在非晶形中，通常存在于晶形(如多晶形)中的三维长程序并不存在，并且非晶形中一个分子相对于另一个分子的位置基本上是随机的(见B.C.Hancock and G.Zografi，J.Pharm.Sci.(1997)861)。所述式(I)化合物的非晶形称作α形态。我们已分离出了为晶形和非晶形的式(I)合物。这些形态可实质上或基本上无水存在(“无水”形态)。因此，在本专利技术的一个方面，提供了晶形或非晶形的式(I)化合物的一种无水形式。使用术语“实质上纯的和基本上无水的形态”，我们不排除在晶格结构内或在晶格结构外存在一些溶剂，包括水。无水形态含有少于0.4个水分子/1个化合物分子(少于40％的水合程度)。优选所述无水形态含有少于0.1个水分子/1个化合物分子。多晶形I、II、III和IV可通过参考它们的熔融开始点、粉末X-射线衍射图和/或单晶X-射线数据进行区别。多晶形I的熔融开始是在146-152℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为151℃。多晶形II的熔融开始是在136-139℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为137.5℃。多晶形III的熔融开始是在127-132℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为132℃。多晶形IV当其是实质上纯的并基本上无水时，熔融开始典型地在139℃。在融化前，α形态典型地经历一个玻璃化转变，随后结晶形成上述多晶形之一，例如多晶形II。采用差示扫描量热法(DSC)用Perkin Elmer DSC7仪器测定熔点。将熔融开始定义为从基线开始发生显著变化的点，用Perkin Elmer Pyris软件测量。应当理解用其它类型设备或用不同于上述的条件可能给出不同的熔点读数。因此，所提供的数字不能作为绝对值。技术人员将明白熔点的准确值将受化合物纯度、样品重量、加热速率和粒径的影响。当多晶形I是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在5.3°(±0.1°)、20.1°(±0.1°)、20.7°(±0.1°)、21.0°(±0.1°)和21.3°(±0.1°)2θ有特殊的高强度峰的X-射线粉末衍射图。更优选实质上纯的且基本上无水的多晶形I具有在5.3°(±0.1°)、8.0°(±0.1°)、9.6°(±0.1°)、13.9°(±0.1°)、15.3°(±0.1°)、20.1°(±0.1°)、20.7°(±0.1°)、21.0°(±0.1°)、21.3°(±0.1°)、26.2°(±0.1°)和27.5°(±0.1°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射图。当多晶形II是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在5.5°(±0.1°)、13.5°(±0.1°)、18.3°(±0.1°)、22.7°(±0.1°)和24.3°(±0.1°)2θ有特殊的高强度峰的X-射线粉末衍射图。更优选实质上纯的且基本上无水的多晶形II具有在5.5°(±0.1°)、6.8°(±0.1°)、10.6(±0.1°)、13.5°(±0.1°)、14.9°(±0.1°)、18.3°(±0.1°)、19.2°(±0.1°)、22.7°(±0.1°)、24.3°(±0.1°)和27.1°(±0.1°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射图。当多晶形I本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种基本上为非晶态的或者基本上为结晶态形式的式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）条件是该化合物不是基本上以Ｘ－射线粉末衍射图在５．３↑［０］（±０．１↑［０］）、２０．１↑［０］（±０．１↑［０］）、２０．７↑［０］（±０．１↑ ［０］）、２１．０↑［０］（±０．１↑［０］）和２１．３↑［０］（±０．１↑［０］）；１４．０↑［０］（±０．１↑［０］）、１７．４↑［０］（±０．１↑［０］）、１８．４↑［０］（±０．１↑［０］）、２１．４↑［０］（±０．１↑［０］）和２４．１↑［０］（±０．１↑［０］）；或４．９↑［０］（±０．１↑［０］）、９．２↑［０］（±０．１↑［０］）、１１．６↑［０］（±０．１↑［０］）、１５．６↑［０］（±０．１↑［０］）和１６．４↑［０］（±０．１↑［０］）２θ具有特征的高强度峰的晶型存在。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M博林，S科斯格洛夫，B拉森，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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