环己烷羧酸类制造技术

本发明专利技术提供了水溶性高，并且长期稳定性良好的ＶＬＡ－４抑制药。提供了反式－４－［１－［２，５－二氯－４－［（１－甲基－１Ｈ－３－吲哚基羰基）氨基］苯乙酰基］－（４Ｓ）－甲氧基－（２Ｓ）－吡咯烷基甲氧基］环己烷羧酸钠盐.５水合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有优良的VLA-4(极迟出现抗原-4，Very Late Antigen-4)抑制作用的，水溶性良好的，并且长期保存稳定性也良好的，作为由细胞粘着(cell adhesion)引起的疾病的预防药和/或治疗药有用的环己烷羧酸类和含有该化合物类的药物。
技术介绍
随着细胞粘着和各种疾病关系的明确，知道可通过抑制细胞粘着来预防和治疗各种疾病。该细胞粘着与细胞粘着分子密切相关，VLA-4已知是白细胞粘着的介导分子。在这些观点的基础上，开发了各种VLA-4抑制剂，在专利文献1中记载了具有优良VLA-4抑制活性的，作为由细胞粘着引起的疾病的预防和/或治疗药有用的化合物。在该专利文献1的实施例170中记载了反式-4-苯乙酰基]-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基]环己烷羧酸(以下，称为化合物(a))作为无色固体被分离。 专利文献1国际公开第02/053534号小册子专利技术的揭示专利技术要解决的课题上述专利文献1中的作为无色固体被分离的化合物(a)水溶性较低，另外长期稳定性成为问题。水溶性和长期保存稳定性对于该化合物(a)作为药物开发是非常重要的。解决课题的手段本专利技术者为了发现不仅在药理作用而且在水溶性以及长期保存稳定性方面作为药物有用的化合物，进行了研究，结果发现，上述化合物(a)的钠盐5水合物与其它各种盐相比，水溶性高，并且没有吸湿脱湿问题，长期保存稳定性也良好，作为药物是有用的，于是完成了本专利技术。即，本专利技术提供了下式(1) 所示的反式-4-苯乙酰基]-(4S)-甲氧基-(2S)-吡咯烷基甲氧基]环己烷羧酸钠盐·5水合物(以下称为化合物(1))。另外，本专利技术提供了上述化合物(1)的结晶。本专利技术还提供了以上述化合物(1)作为有効成分的药物。本专利技术还提供了含有上述化合物(1)和制药学上允许的载体的药物组合物。本专利技术还提供了上述化合物(1)在药物制备中的应用。本专利技术还提供了细胞粘着引起的疾病的处置方法，其特征在于给予有效量的上述化合物(1)。专利技术效果本专利技术化合物(1)，由于水溶性高，吸脱湿性引起的重量变化较少从而保存稳定性优良，并且具有优良的VLA-4抑制活性，因此是作为细胞粘着引起的疾病的预防药和/或治疗药是有用的。附图的简单说明[附图说明图1]表示化合物(a)的吸脱湿性。表示化合物(a)的叔丁胺盐的吸脱湿性。表示化合物(1)的吸脱湿性。表示化合物(1)的I型结晶和II型结晶的粉末X线衍射图。表示化合物(1)的I型结晶(A)和II型结晶(B)的吸脱湿性。实施专利技术的最佳方式化合物(1)是上述专利文献1中记载的化合物(a)的钠盐·5水合物。因此，化合物(1)是通过使化合物(a)或含有该化合物(a)的反应混合物与可提供钠离子的化合物反应，再从含水溶剂中析晶而得。作为在此用到的提供钠离子的化合物，除氢氧化钠之外，可例举碳酸钠等钠盐，特好为氢氧化钠。化合物(a)与提供钠离子的化合物的反应通过添加相对于化合物(a)为1.0～1.2摩尔的提供钠离子的化合物的水溶液，并在20～35℃进行即可。化合物(a)完全溶解之后，根据需要除去不溶物，用含水溶剂使化合物(1)析晶。作为所用的含水溶剂，可例举如含水丙酮、含水乙腈、含水1-丙醇、含水2-丙醇、含水乙醇等，特好为含水丙酮。如后述实施例所示，所得的化合物(1)与化合物(a)、乙醇胺盐、二苄基乙二胺盐和锂盐等其它种类的盐相比，水溶性较高。另外，研究化合物(a)的各种盐的吸脱湿性作为长期保存稳定性的指标。结果，化合物(a)出现重量变化，因此水合形式难以制定规格。另外化合物(1)、化合物(a)的锂盐、乙醇胺盐、二苄基乙二胺盐在通常湿度条件下无重量变化，是稳定的，但叔丁胺盐显示了一些重量变化。其中水溶性和吸脱湿性(保存稳定性)两者均优良的只有化合物(1)另外，根据在析晶时的搅拌程度，化合物(1)可生成多晶型。析晶时的搅拌轻微时生成板状结晶(II型)，搅拌剧烈时生成针状结晶(I型)。通过粉末X线衍射，II型结晶具有在作为衍射角(2θ)的7.2、17.3、18.9、19.4、20.4和21.6(°)的特征峰。另一方面，通过粉末X线衍射，I型结晶具有在作为衍射角(2θ)的7.2、12.9、17.3、18.9、19.8、21.6、26.8和30.5(°)的特征峰。化合物(1)的这些I型结晶和II型结晶水溶性均高，并且保存稳定性(吸脱湿性)也良好。但是从控制大量制造时的析晶条件和处理简易性来考虑，较好为II型结晶。由此本专利技术的化合物(1)水溶性和保存稳定性均良好，并如专利文献1所记载的可选择性抑制细胞粘着分子与VLA-4的结合。因此，本专利技术化合物(1)作为由VLA-4相关的细胞粘着引起的疾病，即由白细胞的迁移和黏附引起的各种疾病，例如炎性疾病、自身免疫疾病、癌转移、支气管哮喘、鼻塞、糖尿病、关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、炎症性肠疾病和移植排斥反应等的预防药和/或治疗药是有用的。本专利技术的药物可通过以口服给药为代表的的各种方法给药。另外，制成注射剂时可通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射等任一种方法给药。制剂的调制方法，可根据给药方法选择合适的剂型，再通过常用的各种制剂的调制方法来调制。作为口服制剂，可例举片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的混悬剂等。作为注射剂在制剂中可使用稳定剂、防腐剂、助溶剂，也可将含有这些助剂的溶液收置于容器中，根据要求通过冷冻干燥等制成用时需要溶解的固体制剂。另外，作为液体制剂可例举如溶液、混悬剂、乳剂等，在调制这些制剂时可使用悬浮剂、乳化剂作为添加剂。含有本专利技术化合物(1)的药物，较好为以适当的间隔成人1人1日1次给药，给药量换算为化合物(1)为0.01mg～2000mg，较好为0.1mg～1000mg。在不损害本专利技术效果的范围内，根据需要本专利技术的药物可与抗炎剂、抗关节炎药、肾上腺皮质类固醇(类固醇)、免疫抑制药、抗牛皮癣药、支气管扩张药、抗支气管哮喘药或抗糖尿病药合用。实施例以下通过实施例具体说明本专利技术。参考例1(化合物(a)的合成)在DMF(2mL)中溶解反式-4-环己烷羧酸甲基酯(100mg，0.37mmol)，加入苯基]醋酸(140mg，0.37mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(95mg，0.70mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP)(催化量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(107mg，0.56mmol)，在室温下搅拌反应混合液18小时。将反应液注入1MHCl中，用醋酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤萃取液，再用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸去溶剂。用使用硅胶的柱色谱法(middle pressure Yamazen，氯仿/甲醇10∶0～97∶3，20mL/min，φ50mm×150mm)精制残渣。用THF(4mL)溶解所得到的酯，添加0.25M NaOH(2.4mL，0.61mmol)，在室温搅拌18小时。反应液在减压下蒸去溶剂而得的残渣中添加1M HCl使其结晶化，减压滤出析出的结晶，水洗后，减压干燥得到呈无色固体的化合物(a)(150mg，66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.40(m，4H)，1.80-2.20(m，8H)，3.15-4.30(m本文档来自技高网...

【技术保护点】
反式－４－［１－［２，５－二氯－４－［（１－甲基－１Ｈ－３－吲哚基羰基）氨基］苯乙酰基］－（４Ｓ）－甲氧基－（２Ｓ）－吡咯烷基甲氧基］环己烷羧酸钠盐.５水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小野誠，野口滋，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]