用于制备4-氰基环己烷羧酸的中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供制备式（Ⅰ）的取代的环己烷羧酸的方法，其中Ｒ↓［ａ］是任选地由氧、硫或氮连接于苯环的含碳基团和ｊ是１－５；和Ｒ和Ｒ↑［＊］之一是Ｈ和另一个是Ｃ（Ｏ）ＯＨ。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请是申请日为2000年9月15日、申请号为00812911.8、专利技术名称为用于制备4-氰基环己烷羧酸的方法和中间体的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及制备某些用作磷酸二酯酶4抑制剂的酸的方法。更具体地说，本专利技术涉及由愈创木酚制备4-(取代的苯基)-4-氰基环己烷羧酸的方法和在该方法中制备和使用的某些中间体。
技术介绍
本专利技术的方法涉及制备用于治疗由磷酸二酯酶4酶的同种型介导的疾病。愈创木酚，起始物料，进行一系列的9步骤转化得到4-氰基环己烷羧酸，在若干可能的产物中，它可用于制备某些PDE4抑制剂，它们用于治疗肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘和其它疾病。本专利技术的方法也可用于制备其它4-氰基环己烷羧酸。本专利技术的方法制备的主要目标化合物和本文公开的中间体在1996年9月3日颁布的US5554238和相关专利和公开的申请中。该专利全文列为本文参考文献。这些化合物，尤其是4-氰基环己烷羧酸，在体外对中性白细胞活性和抑制中性白细胞趋药性和去粒有明显效果。在动物模型中，这些化合物在体内降低循环的中性白细胞外渗、肺分离和对许多炎性结果的水肿反应。它们被发现在人体和可能的患有COPD的其他哺乳动物中用于治疗COPD。专利技术概述在第一方面，本专利技术涉及制备式(I)的取代的环己烷羧酸的方法 其中Ra是任选地由氧、硫或氮连接于苯环的含碳基团和j是1-5；和R和R*之一是H和另一个是C(O)OH；该方法包括使用重金属催化剂和氢气催化还原式II的酮 其中烷基含有1-6个碳原子和(Ra)j是如上定义的。更具体地说，本专利技术涉及制备式IA化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一个或多个卤素取代；r是0-6；R4和R5独立地选自H或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤素取代的芳氧基C1-3烷基、二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或含有一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基或杂环基部分是未取代的或被1-3个甲基、1个乙基或羟基取代；其条件是b)当R6是羟基时，则r是2-6；和d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1-6；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一个或多个卤素取代；R和R*之一是H和另一个是C(O)OH。在另一方面，本专利技术涉及用于式(I)化合物的中间体，即 式(A)和 式(C)其中在每个式(A)和(C)中，X、X2和R1基团是如同式(I)中定义的，L是离去基团，如卤素或三氟甲磺酸。此外，本专利技术涉及如上定义的式(I)的产物，它通过使用重金属催化剂和氢气催化还原式A的酮的方法制备 其中烷基含有1-6个碳原子和X、X2和R1是如上定义的。在另一方面，本专利技术包括如上定义的式(I)的产物，它通过羰基化式(B)的酮 形成式(A)化合物，随后将其转化为式(I)的化合物的方法制备。专利技术的详细描述本专利技术提供制备氰基环己烷羧酸的方法。本专利技术尤其涉及在列为本文参考文献的US5554238中详细公开的作为磷酸二酯酶4抑制剂的氰基环己烷羧酸的方法。本专利技术还用于制备除本文说明的氰基环己烷羧酸之外的其它氰基环己烷羧酸。对于在式(I)、(II)、(A)、(B)和(C)中的优选取代基，R1是CH2-环丙基或C4-6环烷基。优选的R2基团是未取代或被一个或多个卤素取代的C1-2烷基。卤素原子优选氟和氯，更优选氟。更优选的R2基团是其中R2是甲基或氟取代的烷基，具体地是C1-2烷基的基团，例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2。最优选-CHF2和-CH3基团。最优选其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3的化合物。尤其优选其中R1是环戊基和R2是CH3的化合物。通过本专利技术的方法制备的最优选产物是顺式-。对于中间体，式(C)的L基团是在如下实施例3中描述的一般条件下是活泼的任何离去基团。优选L是卤素或三氟甲磺酸，最优选氯、溴或碘或三氟甲磺酸。当由环己-2-烯-1-酮形成环己酮时，使用季铵化合物或季胺和氰化物盐。举例性的季铵化合物是卤化铵，例如氯化铵和溴化铵。举例性的季胺是三烷基胺卤化氢，例如三甲基胺盐酸盐。氰化物盐包括卤化物盐，例如氰化钠或氰化钾。方案I说明将愈创木酚转化为式(I)的酸。方案I 该方法可用于在反应的合适步骤中制备用选择的基团取代图示的3位或4位基团的式(I)、(II)、(A)、(B)或(C)的其他化合物。在方案I中，化合物1-1和1-2加上方括号表示它们不完全分离，而是加工成浓缩物形式，直接用于下一步骤。将由商业来源获得的愈创木酚在室温下溶解于合适的溶剂中，随后该醇被酯化以在溴化步骤中进行保护(溴用于举例说明该方案中的L基团)，随后用例如三氟乙酐(约1当量)处理愈创木酚，向其中碱金属醇盐，例如叔丁醇钾(约0.1当量)。可以预计也可以使用叔丁醇和其他3-5个碳原子仲和叔醇的钠和钾盐。随后使用N-溴琥珀酰亚胺进行环的溴化。从烧瓶中除去用于酰基化反应的溶剂。浓缩的未分离的酯1-1用N-溴琥珀酰亚胺(约1当量)，优选使用用于酯化过程的相同溶剂处理。随后在约室温下搅拌溶液10-30小时。在溴化反应进行完全后(化合物1-2)，使用合适的碱皂化酯得到化合物1-3。氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等优选用于进行酯的水解。为获得本专利技术优选的最终产物，通过使用诸如烷基卤化物或环烷基卤化物进行置换反应由溴化愈创木酚的醇形成酯(1-4)。这里用环戊基酯举例说明。酚1-3溶解在溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入脂族卤化物和碱金属碳酸盐。以相对于酚约1当量的数量加入卤化物，对于碱金属碳酸盐同样如此。对于碳酸盐，优选碳酸钾，但也可以使用相应的碳酸钠或碳酸锂。在本专利技术实践中，反应在高温(100-140℃)下进行一夜，此时，加入附加的碳酸钾和脂族卤化物，持续加热7小时以上。随后冷却溶液，加入无机碱，将产物(1-4)提取到有机溶剂中。2-环己烯-1-酮，1-5，通过首先用诸如正丁基锂在降低的温度下处理式1-4的溴取代的酚，随后加入3-乙氧基-2-环己烯-1-酮，同时保持反应混合物的温度在降低的温度下制备。例如将酚在约-78℃的温度下溶解在无水溶剂中，加入正丁基锂。在简短的混合时间后，缓慢加入约1当量的酮。在再次至多20分钟的简短的混合时间后，加入含水无机酸，将产物提取到合适有机溶剂中。随后在环己烷环上在苯环取代的相同碳原子上引入氰基，这通过用季铵化合物和碱金属氰化物盐在相容的溶剂中处理2-环己烯-1-酮和在中等高的温度，但低于溶剂沸点的温度下加热反应容器24-72小时完成。为进一步说明，在室温下将酮溶解在胺或酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中。然后将季铵化合物如氯化铵或三甲胺盐酸盐与氰化钾一起加入。随后将溶液在约90-120℃(对于DMF110℃)加热约48小时，使用标准方法分离产物，1-6。随后通过用N，N-二异丙基氨基锂处理酮，随后用氯代原甲酸酯，例如原甲酸氯乙酯处理酮在环己烷的6位上引入羧基。在酮的冷却溶液中依本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）的取代的环己烷羧酸的方法：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↓［ａ］是任选地由氧、硫或氮连接于苯环的含碳基团和ｊ是１－５；和　　　　Ｒ和Ｒ↑［＊］之一是Ｈ和另一个是Ｃ（Ｏ）ＯＨ；　　　　该方法包括：　　　　使用重金属催化剂和氢气催化还原式Ⅱ的酮：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中烷基含有１－６个碳原子和（Ｒ↓［ａ］）↓［ｊ］是如上定义的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乔斯J康德，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]